エンジェルマン症候群の非定型を呈する患者のゲノムシークエンシングにより同定されたUBE3Aの新規イントロニックバリアント

A novel intronic variant in UBE3A identified by genome sequencing in a patient with an atypical presentation of Angelman syndrome.

• Meredith Curtis
• Danielle Baribeau
• Susan Walker
• Melissa Carter
• Gregory Costain
• Sylvia Lamoureux
• Eriskay Liston
• Christian R Marshall
• Miriam S Reuter
• Meaghan Snell
• Jane Summers
• Jacob Vorstman
• Rebekah K Jobling

抄録

エンジェルマン症候群（AS）は、母方に遺伝する対立遺伝子であるUBE3Aの欠損または欠損発現によって引き起こされる遺伝性神経発達障害である。ASの臨床診断を受けた患者の10～15％では，従来の検査では分子診断ができない．我々は，ゲノムシークエンシング（GS）を用いて UBE3A（c.3-12T>A）に新規の母性遺伝性イントロニック変異を有することが判明した，ASの非定型症状を呈する13歳の男性について報告する．血液から分離されたRNAの標的配列決定により、新しいアクセプタースプライス部位の存在が確認されました。これらのGSの結果は、6年間の診断オデッセイに終止符を打つものであり、罹患していない両親には50％の再発リスクがあることが明らかになった。この症例は、ASの原因となる以前に報告されていなかったスプライシングバリアントを示している。GSで同定可能なイントロニックバリアントは、事前の遺伝子検査で陰性であったにもかかわらず、よく知られた遺伝性疾患の疑いがある人の割合を占めている可能性がある。

Angelman syndrome (AS) is a genetic neurodevelopmental disorder caused by loss or deficient expression of UBE3A on the maternally inherited allele. In 10-15% of individuals with a clinical diagnosis of AS, a molecular diagnosis cannot be established with conventional testing. We describe a 13-year-old male with an atypical presentation of AS, who was found to have a novel, maternally inherited, intronic variant in UBE3A (c.3-12T>A) using genome sequencing (GS). Targeted sequencing of RNA isolated from blood confirmed the creation of a new acceptor splice site. These GS results ended a six-year diagnostic odyssey and revealed a 50% recurrence risk for the unaffected parents. This case illustrates a previously unreported splicing variant causing AS. Intronic variants identifiable by GS may account for a proportion of individuals who are suspected of having well-known genetic disorders despite negative prior genetic testing.

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