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腎移植患者におけるタクロリムスのAUCベースの治療薬モニタリングを行う際には、絶食状態と概日変動を考慮する必要がある
Fasting Status and Circadian Variation Must be Considered When Performing AUC-based Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus in Renal Transplant Recipients.
PMID: 32652886 DOI: 10.1111/cts.12833.
抄録
免疫抑制剤であるタクロリムス（Tac）には治療薬モニタリング（TDM）が必須である。臨床応用のために，TDMは朝のトラフ濃度を用いて行われる。最近の開発により、キャピラリーマイクロサンプルでのタクロリムス濃度測定が可能になり、ベイズ推定器による濃度曲線下面積（AUC）の予測が可能になったことで、AUCを用いたTDMが臨床的に適用できるようになってきた。しかし、Tacのサーカディアン・バリエーションは、夕方の投与では全身被曝量が低くなることが報告されている。本研究の目的は、食事や併用薬のタイミングに制限のない実生活環境において、タクロリムスを1日2回朝夕投与した後のタクロリムス薬物動態（PK）を調査することである。移植後早期の腎移植患者31名を対象に，空腹時と非空腹時の実生活下で，それぞれ朝と夜の2回のタクロリムス投与後の12時間のタクロリムス動態調査を実施した（14名の患者が調査を繰り返した）。絶食状態ではサーカディアンの変動が観察された。朝の投与ではピーク濃度が 45％、AUC が 20％上昇した。実際の非絶食状態では，朝晩投与後のPKプロファイルは横ばいであったが，同程度であり，絶食状態と比較して吸収速度が遅く，AUCが低かった。また，0，1，3時間後の濃度を用いた限定的なサンプリング法では，絶食朝投与後のAUCを予測し，1，3，6時間後の濃度を用いたサンプリング法では，他の条件（夕刻および実生活非絶食）でのAUCを予測した。結論として、絶食状態の患者で実施した場合、タクロリムスのサーカディアン・バリエーションが存在するのに対し、実生活の非絶食状態で実施した場合は、より平坦なPKプロファイルとサーカディアン・バリエーションは存在しなかった。
Therapeutic drug monitoring (TDM) is mandatory for the immunosuppressive drug tacrolimus (Tac). For clinical applicability, TDM is performed using morning trough concentrations. With recent developments making tacrolimus concentration determination possible in capillary microsamples and Bayesian estimator predicted area under the concentration curve (AUC), AUC-guided TDM may now be clinically applicable. Tac circadian variation has, however, been reported, with lower systemic exposure following the evening dose. The aim of the present study was to investigate tacrolimus pharmacokinetic (PK) after morning and evening administrations of twice-daily tacrolimus in a real-life setting without restrictions regarding food and concomitant drug timing. Two 12 hour tacrolimus investigations were performed; after the morning dose and the following evening dose, respectively, in 31 renal transplant recipients early after transplantation both in a fasting-state and under real-life nonfasting conditions (14 patients repeated the investigation). We observed circadian variation under fasting-conditions: 45% higher peak-concentration and 20% higher AUC following the morning dose. In the real-life nonfasting setting, the PK-profiles were flat but comparable after the morning and evening doses, showing slower absorption rate and lower AUC compared with the fasting-state. Limited sampling strategies using concentrations at 0, 1, and 3 hours predicted AUC after fasting morning administration, and samples obtained at 1, 3, and 6 hours predicted AUC for the other conditions (evening and real-life nonfasting). In conclusion, circadian variation of tacrolimus is present when performed in patients who are in the fasting-state, whereas flatter PK-profiles and no circadian variation was present in a real-life, nonfasting setting.
© 2020 The Authors. Clinical and Translational Science published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.