加齢に伴うSGLT2の増加は、ミトコンドリア/小胞体Caのホメオスタシスを破壊し、心機能障害を促進する

Ageing-associated increase in SGLT2 disrupts mitochondrial/sarcoplasmic reticulum Ca homeostasis and promotes cardiac dysfunction.

• Yusuf Olgar
• Erkan Tuncay
• Sinan Degirmenci
• Deniz Billur
• Rimpy Dhingra
• Lorrie Kirshenbaum
• Belma Turan

抄録

心血管疾患による死亡率は高齢者で有意に高いが、加齢に伴う心機能低下の原因となる因子は十分に理解されていない。ここでは、細胞内Caホメオスタシスの乱れにおけるNa/glucose co-transporter遺伝子（SGLT2）の関与を明らかにし、加齢に伴う心機能障害におけるミトコンドリア機能障害を明らかにした。若年ラット（生後6ヶ月）とは対照的に、高齢ラット（生後24ヶ月）では、電子密度の高い変形した断片化したミトコンドリアを含む重度の心臓超構造的欠陥が認められた。高齢ラットから分離された心筋細胞は、若年者のコントロールと比較して、活性酸素種（ROS）の増加、ミトコンドリア膜電位の低下、ミトコンドリアダイナミクスの変化を示した。さらに、ミトコンドリアの欠損はミトコンドリアおよび細胞質Ca（[Ca ]）の過負荷を伴っており、細胞のCaホメオスタシスの破綻を示していた。興味深いことに、[Ca ]の増加はホスホランバン（PLB）のリン酸化と収縮力の低下と一致していた。老化した心筋細胞は、若い対照細胞と比較して、高いNa/Ca交換体（NCX）活性と血糖値を示した。興味深いことに、高齢心筋細胞ではSGLT2のタンパク質レベルが劇的に増加していた。さらに、SGLT2を阻害することで、加齢に伴う[Ca ]ホメオスタシス、PLBリン酸化、NCX活性、ミトコンドリアCa負荷の障害を回復させるのに十分であった。したがって、今回のデータは、加齢に伴うSGLT2の調節障害が、[Ca ]ホメオスタシスに影響を与えるメカニズムを介して、ミトコンドリア機能と心収縮力を破壊することを示唆している。我々の研究は、SGLT2活性を調節する介入が、加齢に伴う[Ca ]と心機能の維持に有益であるという考えを支持するものである。

The prevalence of death from cardiovascular disease is significantly higher in elderly populations; the underlying factors that contribute to the age-associated decline in cardiac performance are poorly understood. Herein, we identify the involvement of sodium/glucose co-transporter gene (SGLT2) in disrupted cellular Ca -homeostasis, and mitochondrial dysfunction in age-associated cardiac dysfunction. In contrast to younger rats (6-month of age), older rats (24-month of age) exhibited severe cardiac ultrastructural defects, including deformed, fragmented mitochondria with high electron densities. Cardiomyocytes isolated from aged rats demonstrated increased reactive oxygen species (ROS), loss of mitochondrial membrane potential and altered mitochondrial dynamics, compared with younger controls. Moreover, mitochondrial defects were accompanied by mitochondrial and cytosolic Ca ([Ca ] ) overload, indicative of disrupted cellular Ca -homeostasis. Interestingly, increased [Ca ] coincided with decreased phosphorylation of phospholamban (PLB) and contractility. Aged-cardiomyocytes also displayed high Na /Ca -exchanger (NCX) activity and blood glucose levels compared with young-controls. Interestingly, the protein level of SGLT2 was dramatically increased in the aged cardiomyocytes. Moreover, SGLT2 inhibition was sufficient to restore age-associated defects in [Ca ] -homeostasis, PLB phosphorylation, NCX activity and mitochondrial Ca -loading. Hence, the present data suggest that deregulated SGLT2 during ageing disrupts mitochondrial function and cardiac contractility through a mechanism that impinges upon [Ca ] -homeostasis. Our studies support the notion that interventions that modulate SGLT2-activity can provide benefits in maintaining [Ca ] and cardiac function with advanced age.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.