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ホモロジーモデリング、ドッキング、分子動力学シミュレーションによるSPAKのC末端ドメインの構造予測とRFXV/Iモチーフへの結合の解析を行った
Structure prediction of SPAK C-terminal domain and analysis of its binding to RFXV/I motifs by homology modelling, docking, and molecular dynamics simulation studies.
PMID: 32652921 DOI: 10.2174/1573409916666200712140941.
抄録
背景:
STE20/SPS1関連プロリン/アラニンリッチキナーゼ（SPAK）は、WNKSPAK/OSR1シグナル伝達経路の構成要素であり、血圧調節に不可欠な役割を果たしています。SPAKの機能は、その高度に保存されたC末端ドメイン（CTD）によって媒介され、上流の活性化因子であるWNKキナーゼおよび下流の基質であるカチオン-塩化物コトランスポーターのRFXV/Iモチーフと相互作用する。
BACKGROUND: The STE20/SPS1-related proline/alanine-rich kinase (SPAK) is a component of WNKSPAK/OSR1 signaling pathway that plays an essential role in blood pressure regulation. The function of SPAK is mediated by its highly conserved C-terminal domain (CTD) that interacts with RFXV/I motifs of upstream activators, WNK kinases, and downstream substrate, cation-chloride cotransporters.
目的:
SPAKのCTDの3次元構造の決定と検証、およびRFXV/Iモチーフとの相互作用の研究と解析を行う。
OBJECTIVE: To determine and validate the three-dimensional structure of the CTD of SPAK and to study and analyze its interaction with the RFXV/I motifs.
方法:
SPAK CTDのホモロジーモデルを作成し、複数のアプローチにより検証した。このモデルは、OSR1タンパク質キナーゼをテンプレートとして利用した。このモデルを100 nsの分子動力学（MD）シミュレーションで動的安定性を評価した。最終的に平衡化されたモデルは、WNK4由来のRFQVペプチドを、ヒトSPAKとOSR1 CTDの相同性配列に基づいて決定されたプライマリーポケットにドッキングさせるために使用された。RFQV-ペプチドのSPAK CTDへの結合の相互作用機構、コンフォメーション転位および動的安定性について、分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションを用いて特徴づけた。
METHODS: A homology model of SPAK CTD was generated and validated through multiple approaches. The model was based on utilizing the OSR1 protein kinase as a template. This model was subjected to 100 ns molecular dynamic (MD) simulation to evaluate its dynamic stability. The final equilibrated model was used to dock the RFQV-peptide derived from WNK4 into the primary pocket that was determined based on the homology sequence between human SPAK and OSR1 CTDs. The mechanism of interaction, conformational rearrangement and dynamic stability of the binding of RFQV-peptide to SPAK CTD were characterized by molecular docking and molecular dynamic simulation.
結果:
MDシミュレーションの結果、RFQVの結合はループ領域内の塩橋の分布に起因する大きな構造変化を引き起こすことが示唆された。これらの結果は、SPAK CTDの構造と機能の関係を理解し、降圧剤としての潜在的なSPAKキナーゼ阻害剤のドラッグデザインを支援するのに役立つ可能性がある。
RESULTS: The MD simulation suggested that the binding of RFQV induces a large conformational change due to the distribution of salt bridge within the loop regions. These results may help in understanding the relation between the structure and function of SPAK CTD and to support drug design of potential SPAK kinase inhibitors as antihypertensive agents.
結論:
この研究は、SPAK CTDの構造と機能の関係について深い洞察を与えてくれます。
CONCLUSION: This study provides deep insight into SPAK CTD structure and function relationship.
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