P2X7Rアンタゴニストとしてのエンテカビルは、血小板の活性化と血栓形成を改善する

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J. Pharmacol. Sci..2020 Jul;S1347-8613(20)30066-9. doi: 10.1016/j.jphs.2020.07.002.Epub 2020-07-03.

P2X7Rアンタゴニストとしてのエンテカビルは、血小板の活性化と血栓形成を改善する

Entecavir as a P2X7R antagonist ameliorates platelet activation and thrombus formation.

Yue Ming
Guang Xin
Beihong Ji
Chengji Ji
Zeliang Wei
Boli Zhang
Junhua Zhang
Kui Yu
Xiaoyu Zhang
Shiyi Li
Youping Li
Zhihua Xing
Hai Niu
Wen Huang

PMID: 32653340 DOI: 10.1016/j.jphs.2020.07.002.

抄録

血小板の活性化は血栓症の主な原因である。P2X7受容体（P2X7R）は血栓症の治療標的である。しかし、P2X7Rの活性化が血小板血栓に影響を与えるかどうかは未だ不明である。我々は、P2X7RアンタゴニストであるエンテカビルとヒトP2X7R（hP2X7R）が完全に相互作用することを、シリコシミュレーション研究で分子ドッキングした結果明らかにしました。さらに、エンテカビルは、P2X7R アンタゴニストとして、ミトコンドリア機能を保護し、脂質過酸化を改善し、抗酸化活性を高めることで、血小板活性化に対する細胞保護効果を発揮することが実験データから明らかになりました。これと関連して、エンテカビルは血小板凝集、密顆粒分泌、P-セレクチン発現、インテグリン活性化、Ca増加を抑制した。マウス実験モデルにおいて、エンテカビルは動静脈血栓症を有意に抑制し、出血時間を延長させることができた。さらに、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンビン時間（APTT）、トロンビン時間（TT）、フィブリノーゲン（FIB）、平均血小板体積（MPV）、血小板数（PLT）には、エンテカビルは有意な影響を及ぼさないことが明らかになった。本試験では、エンテカビルがP2X7Rを阻害することにより、凝固系に影響を与えることなく、血小板の活性化と血栓症を顕著に抑制することが示された。したがって、エンテカビルは血栓症疾患の治療薬として有望な候補となる可能性がある。

Platelet activation is the primary cause of thrombosis. The P2X7 receptor (P2X7R) is a therapeutic target of thrombosis. However, it is still unknown whether P2X7R activation affects platelet thrombus. Our molecular docking results showed that entecavir as a P2X7R antagonist interacted perfectly with the human P2X7R (hP2X7R) in silico simulation studies. Furthermore, our experimental data revealed that entecavir could act as a P2X7R antagonist to exert cytoprotective effects against platelet activation via protecting mitochondrial function, improving lipid peroxidation and increasing antioxidant activity. Correlated with this, entecavir inhibited platelet aggregation, dense-granule secretion, P-selectin expression, integrin activation and Ca increase. In experimental mouse model, entecavir could significantly inhibit arteriovenous thrombosis and prolong the bleeding time. Furthermore, we found that entecavir had no significant effect on prothrombin time (PT), activated partial thrombin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen (FIB), mean platelet volume (MPV) and platelet counts (PLT). This study demonstrates that entecavir markedly prevents platelet activation and thrombosis through inhibiting P2X7R without affecting coagulation system. Therefore, entecavir may be a potential candidate for treating thrombosis disease.