TLR4-TAK1-p38 MAPK経路とHDAC6はラット初代培養ミクログリアにおけるシグマ-1受容体の発現を制御している

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J. Pharmacol. Sci..2020 Jul;S1347-8613(20)30064-5. doi: 10.1016/j.jphs.2020.06.007.Epub 2020-07-02.

TLR4-TAK1-p38 MAPK経路とHDAC6はラット初代培養ミクログリアにおけるシグマ-1受容体の発現を制御している

TLR4-TAK1-p38 MAPK pathway and HDAC6 regulate the expression of sigma-1 receptors in rat primary cultured microglia.

Momoka Iwamoto
Yoki Nakamura
Masatoshi Takemura
Kazue Hisaoka-Nakashima
Norimitsu Morioka

PMID: 32653342 DOI: 10.1016/j.jphs.2020.06.007.

抄録

ミクログリアは中枢神経系の主要な免疫細胞として脳の恒常性を維持しています。シグマ-1受容体（Sig1R）の活性化は、ミクログリアにおいて神経保護および抗炎症の役割を果たしています。最近の研究では、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患患者の脳内でシグマ1Rの発現が低下していることが明らかになってきました。しかし、Sig1Rの発現低下のメカニズムは明らかにされていませんでした。ラット初代培養ミクログリアを炎症性物質であるリポ多糖類（LPS）で処理すると、Sig1R mRNAの発現が濃度と時間に依存して有意に低下した。また、LPSの効果は、TLR4（toll-like receptor 4）アンタゴニストであるTAK-242で前処理することで阻害された。さらに、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ1（TAK1）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、ヒストン脱アセチル化酵素6（HDAC6）の阻害剤は、LPSによるSig1Rのダウンレギュレーションを回復させた。このように、今回の知見は、TLR4の活性化がTLR4-TAK1-p38 MAPK経路を介してSig1R発現のダウンレギュレーションにつながり、HDAC6の阻害がミクログリアにおけるSig1R発現を増加させることを示している。今回の知見は、Sig1Rのダウンレギュレーションが神経炎症誘発性のミクログリア機能不全に寄与する可能性を示唆しており、ミクログリアSig1Rの調節は神経変性疾患や神経炎症性疾患の新規治療薬候補となる可能性を示唆している。

Microglia maintain brain homeostasis as the main immune cells in the central nervous system. Activation of sigma-1 receptor (Sig1R) plays neuroprotective and anti-inflammatory roles in microglia. Recent studies showed that Sig1R expression level has been reduced in the brain of the patients with neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease. However, the mechanisms underlying the down regulation of the Sig1R has not been clear. Treatment of rat primary cultured microglia with the inflammogen lipopolysaccharide (LPS) significantly decreased the expression of Sig1R mRNA in a concentration and time-dependent manner. The effects of LPS were blocked by pretreatment with TAK-242, a toll-like receptor 4 (TLR4) antagonist. Furthermore, inhibitors of transforming growth factor beta-activated kinase 1 (TAK1), p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and histone deacetylase 6 (HDAC6) restored the LPS-induced downregulation of Sig1R. Thus, the current findings demonstrate that TLR4 activation leads to the downregulation of the Sig1R expression via TLR4-TAK1-p38 MAPK pathway and the inhibition of HDAC6 can increase Sig1R expression in microglia. The current findings suggest that downregulation of Sig1R may contribute to neuroinflammation-induced microglial dysfunction, regulation of microglial Sig1R may be novel therapeutic drug candidates for neurodegenerative and neuroinflammatory diseases.