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フィブリノゲンベンゾチアゾールの薬物相互作用の基礎的なメカニズムを計算と実験的アプローチを用いてマッピングする
Mapping the underlying mechanisms of fibrinogen benzothiazole drug interactions using computational and experimental approaches.
PMID: 32653381 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.044.
抄録
蛋白質とリガンドの相互作用のドッキング機構を理解し、合理的なドラッグデザインのための潜在的な"リードドラッグ"コンフォーマーを同定するためには、三次元構造結晶学的結合モードが最も重要である。本研究では、3-(2-ベンゾチアゾリルチオ)-プロパンスルホン酸(BTS)とフィブリノゲン受容体(E-region)との間の複数の結合モードの問題に取り組んだ計算・実験統合的な研究を紹介する。分子ドッキングシミュレーションに基づいて、異なるBTSドッキング複合体のうち9つ(すなわち、BTS-pose_1-9)の結合自由エネルギー値が非常に近いことを発見した。また、フィブリノゲン-BTSドッキング複合体を安定化させるH-bondコンタクトとの非共有結合性疎水性相互作用に主に基づくBTS-相互作用のドッキングメカニズムを同定した。興味深いことに、異なるBTS-ポーズ_1-9は、エフェクター残基とアロステリック残基の局所的な摂動を誘導することにより、フィブリノーゲン結合部位（E領域）を遮断し、その柔軟性通常モードでの集合性の程度を低下させることがわかった。このように、BTS結合モードは、周波数領域のスペクトルに大局的・局所的な摂動をもたらすことで、フィブリノーゲンタンパク質の未占有構造の生理状態に大きな影響を与えることが理論的に示唆されている。提案された理論的メカニズム、関与する相互作用、および提案された構造変化は、等温滴定熱量測定(ITC)、ゼータ電位、UV-vis、蛍光、X線小角散乱(SAXS)などの様々な実験手法によってさらに裏付けられた。これらの結果を組み合わせることで、合理的なドラッグデザインにおける複雑な超分子情報の応用に向けた新たな道が開かれるものと期待されます。
Three-dimensional conformational crystallographic binding-modes are of paramount importance to understand the docking mechanism of protein-ligand interactions and to identify potential "leading drugs" conformers towards rational drugs-design. Herein, we present an integrated computational-experimental study tackling the problem of multiple binding modes among the ligand 3-(2-Benzothiazolylthio)-propane sulfonic acid (BTS) and the fibrinogen receptor (E-region). Based on molecular docking simulations, we found that the free energy of binding values for nine of different BTS-docking complexes (i.e., BTS-pose_1-9) were very close. We have also identified a docking-mechanism of BTS-interaction mainly based on non-covalent hydrophobic interactions with H-bond contacts stabilizing the fibrinogen-BTS docking complexes. Interestingly, the different BTS-poses_1-9 were found to be able to block the fibrinogen binding site (E-region) by inducing local perturbations in effector and allosteric residues, reducing the degree of collectivity in its flexibility normal modes. As such, we theoretically suggest that the BTS-binding modes can significantly affect the physiological condition of the unoccupied fibrinogen protein structure by bringing global and local perturbations in the frequency domain spectra. The proposed theoretical mechanisms, the interactions involved and the conformational changes suggested, were further corroborated by different experimental techniques such as isothermal titration calorimetry (ITC), zeta potential, UV-vis, fluorescence and small angle X-ray scattering (SAXS). The combined results shall open new avenues towards the application of complex supra-molecular information in rational drugs-design.
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