実験的自己免疫性心筋炎におけるコレステロール値の上昇による心臓アポトーシス

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Exp. Cell Res..2020 Jul;:112169. S0014-4827(20)30418-3. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.112169.Epub 2020-07-09.

実験的自己免疫性心筋炎におけるコレステロール値の上昇による心臓アポトーシス

Cardiac apoptosis caused by elevated cholesterol level in experimental autoimmune myocarditis.

He Chang
Yue Wang
Yang Wu
Ping Ma
Ying Song
Chunxiao Liu
Ying Ye
Jian-Hua Qi
Zhi Qi

PMID: 32653410 DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112169.

抄録

コレステロール低下剤が心筋炎の重症度を改善することが報告されている。しかし、心筋炎では血漿コレステロール値に有意な変化が見られないため、コレステロール低下剤の効果はコレステロール低下とは無関係であると主張されています。本研究では、実験的自己免疫性心筋炎（EAM）ラットをモデル動物として、EAMが心筋組織にコレステロール値の上昇とコレステロール排出能の低下を誘導することを明らかにした。また、血清中の高密度リポタンパク質（HDL）含量が減少し、HDL機能関連タンパク質であるパラオキソナーゼ1（PON1）活性が低下することを明らかにした。さらに、HDL内の主要な構造タンパク質であるアポリポタンパク質A1（ApoA1）の心臓組織での発現は有意に減少したが、血清ApoA1のレベルは有意に変化しなかった。重要なことは、コレステロール減少剤メチル-β-シクロデキストリン（MβCD）はEAMの発症を緩和したことであり、心重量比（HW/BW）の減少、炎症細胞の浸潤とコラーゲン沈着の減少、心機能の改善、アポトーシス関連タンパク質Bax、Fas、FasL、カスパーゼ-3の発現の減少、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のレベルの増加によってモニターされた。これらの結果は、心臓組織のコレステロールレベルを低下させることで、EAMによって誘発された心臓のアポトーシスが、内因性および外因性のアポトーシス経路の両方を介して抑制されることを示唆している。

It has been reported that cholesterol-lowing agents can ameliorate severity of myocarditis. However, the beneficial effect of the agents has been claimed to be independent of cholesterol reduction as there is no significant change in the plasma cholesterol level in myocarditis. In the present study, using experimental autoimmune myocarditis (EAM) rats as an animal model, we demonstrated that EAM induced elevation of cholesterol level and impaired cholesterol efflux capacity in the cardiac tissue. Moreover, serum high-density lipoprotein (HDL) content was reduced and HDL function associated protein Paraoxonase 1 (PON1) activity was decreased. Besides, the major structural protein within HDL, Apolipoprotein A1 (ApoA1) expression in the cardiac tissues was significantly reduced while the level of serum ApoA1 was not significantly altered. Importantly, cholesterol depleting agent methyl-β-cyclodextrin (MβCD) alleviated the development of EAM, as monitored by decreased ratio of heart weight to body weight (HW/BW), decreased infiltration of inflammatory cells and collagen deposition, improved cardiac function, reduced expression of apoptosis-related protein Bax, Fas, FasL and caspase-3 and increased level of anti-apoptotic protein Bcl-2. These results suggest that reduction of cholesterol level in cardiac tissue could suppress EAM-induced cardiac apoptosis through both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways.