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非平衡MDシミュレーションによるチェックポイントキナーゼ1のリガンド結合自由エネルギーの推定
Estimation of the ligand-binding free energy of checkpoint kinase 1 via non-equilibrium MD simulations.
PMID: 32653524 DOI: 10.1016/j.jmgm.2020.107648.
抄録
チェックポイントキナーゼ1（CHK1）は、真核生物の細胞周期制御に関与するセリン/スレオニン蛋白質キナーゼである。そのため、CHK1を阻害することは、がん治療における有望なアプローチと考えられています。本研究では、非平衡分子動力学（MD）シミュレーションを用いてCHK1阻害剤の相対的な結合親和性を予測するために、リガンドの高速引き抜き（FPL）プロセスを適用した。リガンドを結合空洞から引き抜くための外部調和力の仕事は、相関係数R=-0.88、全体の二乗平均平方根誤差(RMSE)は0.99kcal/molで、CHK1阻害剤の実験的な結合親和性と強く相関していた。このデータは、FPL法がCHK1阻害剤の相対的な結合自由エネルギーを手頃なCPU時間で高精度に予測できることを示している。既知のインヒビターとCHK1との相互作用の分子モデリングに基づいて、インヒビター候補としての新しい分子セットを設計した。その結果、開発したリガンドの結合親和性は既知の阻害剤と類似しており、CHK1の触媒部位との相互作用において、非常に有望なCHK1阻害剤が得られることがわかった。
Checkpoint kinase 1 (CHK1) is a serine/threonine-protein kinase that is involved in cell cycle regulation in eukaryotes. Inhibition of CHK1 is thus considered as a promising approach in cancer therapy. In this study, the fast pulling of ligand (FPL) process was applied to predict the relative binding affinities of CHK1 inhibitors using non-equilibrium molecular dynamics (MD) simulations. The work of external harmonic forces to pull the ligand out of the binding cavity strongly correlated with the experimental binding affinity of CHK1 inhibitors with the correlation coefficient of R = -0.88 and an overall root mean square error (RMSE) of 0.99 kcal/mol. The data indicate that the FPL method is highly accurate in predicting the relative binding free energies of CHK1 inhibitors with an affordable CPU time. A new set of molecules were designed based on the molecular modeling of interactions between the known inhibitor and CHK1 as inhibitory candidates. Molecular docking and FPL results exhibited that the binding affinities of developed ligands were similar to the known inhibitor in interaction with the catalytic site of CHK1, producing very potential CHK1 inhibitors of that the inhibitory activities should be further evaluated in vitro.
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