血友病Aにおける組換え第VIII-Fc因子（rFVIIIFc）の観察研究

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Thromb. Res..2020 Jul;195:51-54. S0049-3848(20)30295-4. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.004.Epub 2020-07-05.

血友病Aにおける組換え第VIII-Fc因子（rFVIIIFc）の観察研究

Observational study of recombinant factor VIII-Fc, rFVIIIFc, in hemophilia A.

Patrick T Ebbert
Frederico Xavier
Lynn M Malec
Craig D Seaman
Margaret V Ragni

PMID: 32653601 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.07.004.

抄録

INTRODUCTION:

rFVIIIFc（Eloctate）は、拡張半減期の組換え第VIII因子-Fc融合タンパク質であり、Fc免疫調節特性を介して第VIII因子（FVIII）耐性を促進する可能性がある。しかし、血友病A（HA）患者または阻害剤を使用したHA（HA-I）患者（耐性を有する患者、免疫寛容誘導（ITI）抵抗性を有する患者、またはITI未経験者を含む）におけるその免疫原性については、ほとんど知られていません。

INTRODUCTION: rFVIIIFc (Eloctate) is an extended-half-life recombinant factor VIII-Fc fusion protein that may promote factor VIII (FVIII) tolerance through Fc immunoregulatory properties. Yet, little is known regarding its immunogenicity in patients with hemophilia A (HA) or in HA with inhibitors (HA-I), including tolerized, immune tolerance induction (ITI)-refractory, or ITI-naïve.

方法:

我々は、2006年1月1日から2017年6月1日までに治療を受けた2人の未治療患者（PUP）と58人の未治療患者（PTP）を含む60人の患者の医療記録をレビューし、rFVIIIFcを開始する前後で抗FVIII抗体のデータが得られた。連続データはスチューデントのt検定で、離散データはカイ二乗またはフィッシャーの厳密検定で分析した。

METHODS: We reviewed medical records of 60 patients, including 2 previously-untreated patients (PUPs) and 58 previously-treated patients (PTPs), cared for between 01/01/06 and 06/01/17, on whom anti-FVIII antibody data were available before and after initiating rFVIIIFc. Continuous data were analyzed by student's t-test, and discrete data by chi square or Fisher's exact test.

結果:

rFVIIIFcを開始した後、2人のHA PUPのうち1人が10回の曝露後に低反応性（LR）の阻害剤を発現したが、これは8回の曝露で消失した（抗VIII<0.6 B.U.）が、41人のHA PTPSのうち1人も阻害剤を発現しなかった。rFVIIIFcに先立って検出可能な阻害剤が検出された19名のHA-I PTPのうち、8名中1名（12.5％）の低反応（LR）、9名中4名（44.9％）の高反応（HR）を含む5名がrFVIIIFcに対して無麻酔反応を示し、そのうち3名はITI未経験者、1名はITI不応者であった。阻害剤は、rFVIIIFcを継続投与してから2ヶ月以内に4人のHRで消失したが（中央値）、低力価のLR1人では消失しなかった。残りの11例のHA-I PTP（HR4例、LR7例を含む）では、rFVIIIFcを開始した時点でも開始後でも、検出可能な阻害剤は認められなかった。

RESULTS: After initiating rFVIIIFc, one of two HA PUPs developed a low-responding (LR) inhibitor after 10 exposures, which resolved (anti-VIII<0.6 B.U.) within 8 additional exposures, while none of 41 HA PTPS developed an inhibitor. Among 19 HA-I PTPs with detectable inhibitors prior to rFVIIIFc, 5 developed an anamnestic response to rFVIIIFc, including 1 of 8 (12.5%) low-responding (LR), and 4 of 9 (44.9%) high-responding (HR), of whom 3 were ITI-naïve and 1 ITI-refractory. Inhibitors resolved in 4 HR within 2 months of continuing rFVIIIFc (median) but persisted in 1 LR at low titer. The remaining 11 HA-I PTPs, including 4 HR and seven LR, had no detectable inhibitor at the time of or after initiating rFVIIIFc.

DISCUSSION:

rFVIIIFcの免疫原性は、HA PUPsおよび持続的にITI非感染またはITI不応性のHA-I PTPsにおいて免疫原性を示し、大部分の患者で阻害剤が消失していた。

DISCUSSION: rFVIIIFc was immunogenic in HA PUPs and in HA-I PTPs persistently ITI-naïve or ITI-refractory, with inhibitor resolution in the majority. rFVIIIFc immunogenicity appears to be similar to other FVIII products.