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C17:2およびC17:0アナカルド酸誘導体のトリパノソーマ・クルジに対する致死作用の違い - メカニズム的研究
Differential lethal action of C17:2 and C17:0 anacardic acid derivatives in Trypanosoma cruzi - A mechanistic study.
PMID: 32653609 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104068.
抄録
化合物1は、アナカルド酸のC17:2誘導体[6-(8'Z,11'Z)-ヘプタデカジエニル-サリチル酸、1]を得るために、生理活性誘導分画を行った。さらに、化合物１を水素化処理して、Ｃ１７：０の誘導体［６-ヘプタデカジエニル-サリチル酸、１ａ］を得た。化合物1および1aは、それぞれIC値が8.3および9.0μMで、T. cruziのトリポマスティゴート型を殺すのに有効であったが、関連化合物であるサリチル酸は不活性であった。さらに，最高濃度（CC>200μM）では，すべての評価化合物に細胞毒性は認められなかった。このような結果が得られたことから、フローサイトメトリーおよび分光光度法を用いて、化合物1および1aについて寄生虫死のメカニズムを調べた。SYTOX Greenを用いた細胞膜透過性試験の結果、化合物1は40分培養後に細胞膜透過性パラメータを有意に変化させたが、化合物1aは変化しなかった。水素化は寄生虫の細胞を標的にしていることを考慮して、化合物１ａを用いて追加のアッセイを行った。化合物1aは、細胞膜の透過性がないにもかかわらず、2時間のインキュベーション後に電位の脱分極を誘導した。寄生虫のミトコンドリアもまた、化合物１ａの影響を受け、ミトコンドリア膜電位の脱分極、活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの低下が見られた。また、Caレベルはインキュベーション期間中は影響を受けなかった。ミトコンドリアはトリパノソーマのATP生成のための単一小器官であることを考えると、生体エネルギー系に影響を与える化合物はトリパノソーマチッドに対する創薬のための関心事である。
The n-hexane extract from leaves of Schinus terebinthifolius (Anacardiaceae) induced 100% of death of trypomastigote forms of T. cruzi at 300 μg/mL and was subjected to a bioactivity-guided fractionation to afford a C17:2 derivative of anacardic acid [6-(8'Z,11'Z)-heptadecadienyl-salicylic acid, 1]. Additionally, compound 1 was subjected to hydrogenation procedures to afford a C17:0 derivative (6-heptadecanyl-salicylic acid, 1a). Compounds 1 and 1a were effective in killing trypomastigote forms of T. cruzi with IC values of 8.3 and 9.0 μM, respectively, while a related compound, salicylic acid, was inactive. Furthermore, no cytotoxicity was observed for the highest tested concentration (CC > 200 µM) for all evaluated compounds. Due to the promising results, the mechanism of parasite death was investigated for compounds 1 and 1a using flow cytometry and spectrofluorimetry. The cell membrane permeability assay with SYTOX Green indicated that compound 1 significantly altered this parameter after 40 min of incubation, while compound 1a caused no alteration. Considering that the hydrogenation rendered a differential cellular target in parasites, additional assays were performed with 1a. Despite no permeabilization of the plasma membrane, compound 1a induced depolarization of the electric potential after two hours of incubation. The mitochondria of the parasite were also affected by compound 1a, with depolarization of the mitochondrial membrane potential, and reduction of reactive oxygen species (ROS) levels. The Ca levels were not affected during the time of incubation. Considering that the mitochondrion is a single organelle in Trypanosoma cruzi for ATP generation, compounds affecting the bioenergetic system are of interest for drug discovery against Trypanosomatids.
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