(5-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-インドール足場を有するメチレンヒドラジン-1-カルボキサミド誘導体の設計、合成および生物学的評価。新規なCDK9阻害剤の可能性

Design, synthesis and biological evaluation of methylenehydrazine-1-carboxamide derivatives with (5-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indole scaffold: Novel potential CDK9 inhibitors.

• Hongyu Hu
• Jun Wu
• Mingtao Ao
• Xiaoping Zhou
• Boqun Li
• Zhenzhen Cui
• Tong Wu
• Lijuan Wang
• Yuhua Xue
• Zhen Wu
• Meijuan Fang

抄録

新規抗がん剤の探索を目的としたインドール部位を有する CDK9 阻害剤の研究に引き続き、(5-(((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-インドール骨格を有するメチレンヒドラジン-1-カルボキサミド誘導体)を設計、合成し、CDK9 阻害活性と抗がん剤活性を評価した。その結果、これらの誘導体のほとんどがCDK9のリン酸化機能を阻害し、HIV-1の転写を阻害するなど、CDK9のキナーゼ活性を良好に阻害することが明らかになった。化合物12iは最も強力なCDK9阻害剤であり、HepG2、A375、MCF-7、A549に対しては優れた抗がん作用を示したが、HaCaT、MCF-10Aを含む正常細胞に対しては低毒性であった。さらに、代表的な化合物 12i は、CDK9 を阻害し、RNAPII CTD のセリン 2 のリン酸化を阻害した結果、用量依存的に切断 PARP レベルを上昇させ、がん細胞のアポトーシスを誘導することで抗増殖効果を発揮することを明らかにしました。最後に、分子ドッキング解析の結果、12iはCDK9と良好な結合親和性を有していることが示唆された。以上のことから、12i は強力な CDK9 阻害剤であり、潜在的な抗がん剤開発のための有力なリード・キャンディデートであると考えられる。

In continuation of our previous work on the investigation of CDK9 inhibitors bearing indole moiety for the discovery of novel anticancer agents, novel methylenehydrazine-1-carboxamide derivatives with (5-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-1H-indole scaffold were designed, synthesized, and evaluated for the CDK9 inhibitory activity and anticancer activity. Biological activity results demonstrated that most of these derivatives possessed good inhibitory on the kinase activity of CDK9 such as blocking its phosphorylation function and inhibiting HIV-1 transcription. Compound 12i was found to be the most potent CDK9 inhibitor and exhibited excellent anticancer activity against HepG2, A375, MCF-7, and A549, but low toxic on normal cells including HaCaT and MCF-10A. Further studies revealed that as a result of CDK9 inhibition and subsequent inhibition of phosphorylation at Serine 2 of the RNAPII CTD, the representative compound 12i dose-dependently increased cleaved PARP level, exerting its antiproliferative effect through induction of apoptosis in cancer cells. Finally, the molecular docking analysis implied that 12i had a good binding affinity with CDK9. In summary, 12i is a potent CDK9 inhibitor and can be considered as a good lead-candidate for developing potential anticancer drugs.

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