日本語AIでPubMedを検索
同種造血細胞移植後の慢性移植片対宿主病予防のためのイクサゾミブ
Ixazomib for chronic Graft-Versus-Host Disease prophylaxis following allogeneic hematopoietic cell transplantation.
PMID: 32653622 DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.07.005.
抄録
慢性移植片対宿主病（cGVHD）は、同種造血細胞移植（HCT）後の罹患率と死亡率の主な原因である。Ixazomibは経口の第2世代プロテアソーム阻害薬（PI）であり、前臨床モデルでGVHDを予防することが示されている。我々は、57名の被験者を対象とした第I/II相試験を実施し、同種HCT患者におけるcGVHD予防のためのイクサゾミブ投与の安全性と有効性を評価した。本試験では、第I相試験（n=6）で4mgの第II相推奨用量が確認された後、第II相試験でマッチドナー（MRD、n=25）または無血縁ドナー（MUD、n=26）の同種同種HCTを受けた患者を対象に、+60日目から+90日目までの4回、合計4回、週1回のペースでイクサゾミブを経口投与した。すべての患者に末梢血移植を行い、タクロリムスとメトトレキサートの標準的なGVHD予防薬を投与した。イキサゾミブの投与は安全で忍容性が高く、血小板減少症、白血球減少症、消化管愁訴、倦怠感が最も一般的な有害事象として認められた（10％以上）。第II相試験（n=51）において、1年時点でのcGVHDの累積発生率は、MRDコホートで36％（95％CI、19～54）、MUDコホートで39％（95％CI、21～56）であった。1年累積非再発死亡率（NRM）はMRDコホートで0％，再燃率は20％（95％CI：8-36）であった。MUDコホートでは、NRMと再発率はそれぞれ4％（0-16）と34％（17-52）であった。本試験の転帰は、同時期にマッチしたCIBMTR対照群とポストホックで比較した。このポストホック解析では、MRD（HR 0.85、p=0.64）およびMUD（HR 0.68、p=0.26）のいずれのコホートにおいても、CIBMTR対照群と比較してcGVHD率に有意な改善は認められませんでした。B細胞活性化因子（BAFF）の血漿中濃度は、cGVHDを発症した人に比べて、cGVHDを発症していない人では、ixazomib投与後に有意に高値を示した。この研究は、同種 HCT 後に短時間経口 ixazomib を投与するという新しい戦略は安全であるが、MRD および MUD 移植を受けた患者の cGVHD 発症率については、マッチした CIBMTR 対照群と比較して有意な改善は認められなかったことを示している。この研究は、NCT02250300としてwww.clinicaltrials.gov に登録されています。
Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is major cause of morbidity and mortality following allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). Ixazomib is an oral, second-generation, proteasome inhibitor (PI) that has been shown in preclinical models to prevent GVHD. We conducted a phase I/II trial in 57 subjects to evaluate the safety and efficacy of ixazomib administration for cGVHD prophylaxis in patients undergoing allogeneic HCT. Oral ixazomib was administered on a weekly basis for a total of four doses, beginning days +60 through +90, to recipients of matched sibling donor (MRD, n=25) or unrelated donor (MUD, n=26) allogeneic HCT in phase II portion of the study, once the recommended phase II dose of 4 mg was identified in phase I (n=6). All patients received peripheral blood graft and standard GVHD prophylaxis of tacrolimus and methotrexate. Ixazomib administration was safe and well-tolerated, with thrombocytopenia, leukopenia, gastrointestinal complaints and fatigue as the most common adverse events (>10%). In phase II (n=51), the cumulative incidence of cGVHD at 1-year was 36% (95%CI, 19-54) in MRD cohort, and 39% (95%CI, 21-56) in the MUD cohort. One-year cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) and relapse were 0% and 20% (95%CI, 8-36) in the MRD cohort, respectively. In the MUD cohort, the respective NRM and relapse rates were 4% (0-16) and 34% (17-52). The outcomes on the study were compared post-hoc with contemporaneous matched CIBMTR controls. This post-hoc analysis showed no significant improvement in cGVHD rates in both the MRD (HR 0.85, p=0.64) or MUD cohorts (HR 0.68, p=0.26) on the study compared to CIBMTR controls. B-cell activating factor (BAFF) plasma levels were significantly higher after ixazomib dosing in those who remained cGVHD-free compared to those developed cGVHD. This study shows that the novel strategy of short-course oral ixazomib following allogeneic HCT is safe but did not demonstrate significant improvement in cGVHD incidence in recipients of MRD and MUD transplantation when compared to matched CIBMTR controls. This study is registered at www.clinicaltrials.gov as NCT02250300.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.