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ADA SCID遺伝子治療におけるブスルファンの薬物動態
Busulfan Pharmacokinetics in ADA SCID Gene Therapy.
PMID: 32653625 DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.07.004.
抄録
アデノシンデアミナーゼ欠乏性重症複合免疫不全症（ADA SCID）の小児被験者における自己遺伝子治療（GT）のための非骨髄移植性条件付けレジメンとして、低用量ブスルファン（BU）の薬物動態を調査した。γ-レトロウイルス（γ-RV）またはレンチウイルス（LV）ベクターを含む3つの臨床試験では、被験者は異なる投与量のノモグラムを用いてBUの条件付けを行った。BSAとABWをベースとした投与では、いずれの投与でもBUの累積AUCに一貫性はなかったが、TDMをベースとした投与では、より一貫したAUCが得られた。BUクリアランスは、対象者の年齢が生後18カ月から18カ月になるにつれて増加した。しかし、体重と年齢だけでは、一貫して目標AUCを達成する単一の投与量を正確に予測するには不十分であった。さらに、様々な臨床的、検査的、遺伝的要因（すなわち、BU代謝に関与することが知られているグルタチオン-S-トランスフェラーゼアイソザイムの遺伝子型）が分析されたが、被験者のクリアランスが速いか遅いかを予測する単一の知見は得られなかった。遺伝子改変造血幹・前駆細胞（HSPC）の移植レベルのサロゲートマーカーである顆粒球中のBU AUCと移植後ベクターコピー数（VCN）を解析したところ、目標とするBU AUCを達成した被験者では、治療効果を得るのに十分なレベルの遺伝子マーキングが確認された。最終的にGT後の最終的な移植を決定する要因は多くあるが、本研究では、ベクター群（γ-RV vs. LV）内での遺伝子改変HSPCの最終的な移植レベルとBU AUCが相関しており、LV改変移植片の受領者では、γ-RV移植片と比較して、顆粒球VCNのレベルが有意に高いことが示された。これらの知見をまとめると、これらの知見は、ADA SCIDに対する自己GTというユニークな環境での低用量BUの薬物動態についての洞察を提供し、これらの用量原則は、骨髄ニッチを開くために低用量BUを利用する将来のGT試験に適用される可能性があります。
The pharmacokinetics of low dose busulfan (BU) were investigated as a non-myeloablative conditioning regimen for autologous gene therapy (GT) in pediatric subjects with adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency (ADA SCID). In three successive clinical trials, which included either γ-retroviral (γ-RV) or lentiviral (LV) vectors, subjects were conditioned with BU using different dosing nomograms; the first cohort received BU doses based on body surface area (BSA), the second based on actual body weight (ABW), and the third utilized therapeutic drug monitoring (TDM) to target a specific area under the concentration-time curve (AUC). Neither BSA nor ABW-based dosing achieved consistent cumulative BU AUC; in contrast, use of TDM-based dosing led to more consistent AUC. BU clearance increased as subject age increased from birth to eighteen months. However, weight and age alone were insufficient to accurately predict a single dose to administer that would consistently achieve a target AUC. Furthermore, various clinical, laboratory and genetic factors (i.e. genotypes for glutathione-S-transferase isozymes known to participate in BU metabolism) were analyzed; no single finding predicted subjects with rapid vs. slow clearance. Analysis of BU AUC and the post-engraftment vector copy number (VCN) in granulocytes, a surrogate marker of the level of engrafted gene-modified hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC), demonstrated gene marking at levels sufficient for therapeutic benefit in the subjects who had achieved target BU AUC. While many factors ultimately determine the ultimate engraftment following GT, this work demonstrated that the BU AUC correlated with the eventual level of engrafted gene-modified HSPC within a vector group (γ-RV vs. LV), with significantly higher levels of granulocyte VCN in the recipients of LV-modified grafts compared to γ-RV transduced grafts. Taken together, these findings provide insight into low-dose BU pharmacokinetics in the unique setting of autologous GT for ADA SCID, and these dosing principles may be applied to future GT trials that utilize low dose BU to open the bone marrow niche.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.