(-)-cleistenolide及びその類縁体の合成、抗増殖活性及びSAR解析

Synthesis, antiproliferative activity and SAR analysis of (-)-cleistenolide and analogues.

• Goran Benedeković
• Mirjana Popsavin
• Ivana Kovačević
• Vesna Kojić
• Marko Rodić
• Velimir Popsavin

抄録

市販の1,2-O-イソプロピリデン-α-d-グルコフラノースを出発点として、(-)-クレジステノライド(1)と16個の新規類似体または誘導体の新規、改変された全合成を達成した。1の合成は、保護されたキラル前駆体の単一炭素原子分解、(Z)選択的Wittigオレフィン化、酸触媒によるδ-ラクトン化を用いて、6つのステップで進行し、全体の収率は67%であった。O-デベンジル化/O-アシル化をワンポットで行う新しいルイス酸促進法を開発し、天然物1と選択された類似体の合成を完了させた。合成された化合物は、K562、HL-60、Jurkat、Raji、MCF-7、MDA-MB 231、HeLa、A549およびMRC-5細胞株に対する細胞毒性を評価するためにインビトロ試験を行った。すべての(-)-クレオステノライド類似体は、試験した大多数の細胞株に対して、鉛1よりも有意に高い細胞毒性を示した。合成された化合物のほとんどは、少なくとも1つの悪性細胞株に対してドキソルビシンよりも高い活性を示したが、正常なMRC-5細胞に対してはほとんど不活性であった。これらの化合物の抗増殖活性に関与する構造的特徴は、予備的なSAR解析により同定されている。

A new, modified total synthesis of (-)-cleistenolide (1) and sixteen new analogues or derivatives was achieved starting from commercially available 1,2-O-isopropylidene-α-d-glucofuranose. The synthesis of 1 proceeds in six steps and 67% overall yield, using single-carbon atom degradation of a protected chiral precursor, (Z)-selective Wittig olefination, and acid catalyzed δ-lactonization. A new Lewis acid promoted procedure for one-pot O-debenzylation/O-acylation has been developed to complete the synthesis of natural product 1 and selected analogues. The synthesized compounds were tested in vitro to evaluate their cytotoxicity against K562, HL-60, Jurkat, Raji, MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, A549, and MRC-5 cell lines. All (-)-cleistenolide analogues exhibited significantly higher cytotoxicity than lead 1 against the majority of cell lines tested. Most of the synthesized compounds are more active than doxorubicin on at least one malignant cell line, but were almost completely inactive against normal MRC-5 cells. The structural features of the tested compounds responsible for their antiproliferative activity have been identified by preliminary SAR analysis.

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