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アルテミシニン抵抗性原虫に対して活性な化合物の同定
Identification of compounds active against quiescent artemisinin-resistant Plasmodium falciparum parasites via the quiescent-stage survival assay (QSA).
PMID: 32653910 DOI: 10.1093/jac/dkaa250.
抄録
背景:
静止期は、アルテミシニン耐性を媒介する、従来にないPlasmodium生存のメカニズムである。この現象は、寄生虫のクリアランスを遅らせ、パートナー薬剤に対する耐性を持つ寄生虫の選択を可能にすることで、アルテミシニンをベースとした併用療法（ACT）に続く臨床的失敗のリスクを高めるものである。
BACKGROUND: Quiescence is an unconventional mechanism of Plasmodium survival, mediating artemisinin resistance. This phenomenon increases the risk of clinical failures following artemisinin-based combination therapies (ACTs) by slowing parasite clearance and allowing the selection of parasites resistant to partner drugs.
目的:
この多剤耐性を阻止するためには、創薬プロセスの初期段階からアルテミシニン耐性寄生虫の休止状態を考慮しなければなりません。
OBJECTIVES: To thwart this multiresistance, the quiescent state of artemisinin-resistant parasites must be taken into consideration from the very early stages of the drug discovery process.
方法:
我々は、静止期の寄生虫に対する薬剤の抗形質転換活性を評価するために、quiescent-stage survival assay（QSA）と名付けた新しい表現型アッセイを設計した。このアッセイは、異なる作用機序を持つ2種類の薬剤（クロロキンとアトバキオン）を用いて、異なるアルテミシニン耐性寄生虫株（実験室株と現場で分離された寄生虫）の静止型を用いて最初に検証されました。さらに，ACTに使用されるアルテミシニン系薬剤の異なるパートナー薬剤の有効性を，カンボジアの実験株と現場で分離された株の両方に対して検討した。
METHODS: We designed a novel phenotypic assay we have named the quiescent-stage survival assay (QSA) to assess the antiplasmodial activity of drugs on quiescent parasites. This assay was first validated on quiescent forms from different artemisinin-resistant parasite lines (laboratory strain and field isolates), using two reference drugs with different mechanisms of action: chloroquine and atovaquone. Furthermore, the efficacies of different partner drugs of artemisinins used in ACTs were investigated against both laboratory strains and field isolates from Cambodia.
結果:
これらの結果から，アルテミシニン耐性寄生虫に対する効果は，休止期のメカニズムや薬剤の薬理学的標的によって，休止期の寄生虫と増殖期の寄生虫では異なる可能性があることが示唆された。
RESULTS: Our results highlight that because of the mechanism of quiescence and the respective pharmacological targets of drugs, drug efficacies on artemisinin-resistant parasites may be different between quiescent parasites and their proliferating forms.
結論:
これらのデータは、現在アルテミシニン耐性が懸念されている状況下での抗形成外科学的製剤開発プロセスに、特異的なin vitro QSAによる静止寄生虫の化学感受性評価を追加することの有用性の高さを示している。
CONCLUSIONS: These data confirm the high relevance of adding the chemosensitivity evaluation of quiescent parasites by the specific in vitro QSA to the antiplasmodial drug development process in the current worrisome context of artemisinin resistance.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.