マウス肝線維症の発症には、特定のシグナル伝達経路の乱れが関与している

Perturbation of Specific Signaling Pathways Is Involved in Initiation of Mouse Liver Fibrosis.

• Liping Chen
• Ping Guo
• Wenxue Li
• Fei Fang
• Wei Zhu
• Junling Fan
• Fangping Wang
• Yuanyuan Gao
• Qun Zhao
• Qing Wang
• Yongmei Xiao
• Xiumei Xing
• Daochuan Li
• Tieliu Shi
• Dianke Yu
• Michael Aschner
• Lihua Zhang
• Wen Chen

抄録

肝疾患の発症におけるプロテインホスファターゼ2A（PP2A）の制御的役割を明らかにするために、Ppp2r1a遺伝子（PP2A Aαサブユニットをコードする）を肝細胞特異的に欠失させたマウスモデルを作製した。ホモ接合体(HO)マウスと野生型(WT)マウスを、それぞれ生後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、18ヶ月の時点で調査した。病理検査の結果、肝細胞のPP2A Aα欠損は生後9ヶ月から進行性の肝線維化表現型を示した。HOマウスでは肝細胞の死滅は認められなかった。しかし、上皮成長因子受容体1（EGFR1）、アミノ酸代謝、翻訳因子、レプチン、アディポネクチンなどの経路の異常は、顕著な肝線維化を引き起こしました。また、HOマウスでは生後22ヶ月まで肝細胞癌が発生しなかったことは注目に値する。さらに、PP2A Aβを含むホロ酵素が、Aα欠損時に特定の経路を介して肝細胞のアポトーシスを防ぎ、腫瘍形成を抑制するという重要な役割を果たしていることを示しました。さらに、PP2A AαとAβは機能的に区別されており、Aβアイソフォームは炎症や肝線維症の発症においてAαの代わりになることができなかった。以上の結果から、肝線維症の発症に寄与する新規な経路が明らかになり、肝線維症治療のための新たな治療標的が提示されました。

To identify the regulatory role of protein phosphatase 2A (PP2A) in the development of liver disease, we generated a mouse model with hepatocyte-specific deletion of Ppp2r1a gene (encoding PP2A Aα subunit). Homozygote (HO) mice and matched wild-type (WT) littermates were investigated at 3, 6, 9, 12, 15, and 18 months-of-age, respectively. Pathological examination showed that PP2A Aα deficiency in hepatocytes resulted in progressive liver fibrosis phenotype from 9 months-of-age. No hepatocyte death was observed in HO mice. However, perturbation of pathways including epidermal growth factor receptor 1 (EGFR1), amino acid metabolism, translation factors, as well as leptin and adiponectin led to pronounced hepatic fibrosis. In vitro studies demonstrated the involvement of specific B subunit complexes in the regulation of EGFR1 signaling pathway and a cross-talk between defected hepatocytes and stimulation of interstitial hyperplasia. It is noteworthy that HO mice failed to develop hepatocellular carcinoma for as long as 22 months-of-age. We further demonstrate that PP2A Aβ containing holoenzymes played a critical role in preventing hepatocyte apoptosis and antagonizing tumorigenesis through specific pathways upon Aα loss. Furthermore, PP2A Aα and Aβ were functionally distinct, and the Aβ isoform failed to substitute for Aα in the development of inflammation and liver fibrosis. In conclusion, these observations identify novel pathways that contribute to the pathogenesis of liver fibrosis and provide new putative therapeutic targets for its treatment.

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