転写調節遺伝子NFIBが関与する遺伝子融合によるPLAG1およびHMGA2の活性化

Activation of PLAG1 and HMGA2 by gene fusions involving the transcriptional regulator gene NFIB.

• Maryam Kakay Afshari
• André Fehr
• Paloma Tejera Nevado
• Mattias K Andersson
• Göran Stenman

抄録

最も一般的な唾液腺新生物である多形性腺腫（PA）は、8q12および12q14-15を含む染色体再配列の再発によって特徴づけられる良性腫瘍である。我々は以前、PLAG1およびHMGA2癌遺伝子がこれらの再配列の標的であることを示した。ここで、我々は、ins(9;8)/t(8;9) (n=5)およびins(9;12)/t(9;12) (n=8)と、PLAG1およびHMGA2遺伝子座の近傍に位置するブレークポイントを持つPAの、以前には認識されていなかったサブセットを同定した。ins(9;8)の症例のRNA-seqおよびRT-PCR解析により、NFIBエクソン4がPLAG1エクソン3に連結された新規なNFIB-PLAG1融合体が明らかになった。発達制御されたPLAG1遺伝子とは対照的に、正常な唾液腺ではNFIBが高発現しており、この症例のPLAG1は他の変異型融合と同様に、プロモーターのスワッピングによって活性化されていることが示唆された。t(9;12)を有する3つのPAのRT-PCR分析は、NFIBエクソン9または3に連結されたHMGA2エクソン4からなるキメラ転写物を有する2つの腫瘍、およびHMGA2エクソン3をNFIBエクソン9に連結した融合を有する1つの症例を明らかにした。NFIB融合事象は、PLAG1およびHMGA2の強力な活性化をもたらした。NFIBを取り巻くクロマチンランドスケープを解析したところ、NFIB遺伝子座の5'部分と3'部分、およびその近傍の配列にいくつかのスーパーエンハンサーが存在することが明らかになった。これらの知見は、アデノイド嚢胞癌のMYBと同様に、PLAG1とHMGA2がエンハンサー・ハイジャックイベントによって活性化されている可能性を示唆しており、NFIBのスーパーエンハンサーがPLAG1の上流またはHMGA2の下流にトランスロケーションされることを示している。我々の結果は、病理学的に異なるタイプの唾液腺腫瘍における複数の癌遺伝子との融合パートナーとしてのNFIBの役割をさらに強調している。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

The pleomorphic adenoma (PA), which is the most common salivary gland neoplasm, is a benign tumor characterized by recurrent chromosome rearrangements involving 8q12 and 12q14-15. We have previously shown that the PLAG1 and HMGA2 oncogenes are the targets of these rearrangements. Here, we have identified previously unrecognized subsets of PAs with ins(9;8)/t(8;9) (n=5) and ins(9;12)/t(9;12) (n=8) and breakpoints located in the vicinity of the PLAG1 and HMGA2 loci. RNA-seq and RT-PCR analyses of a case with an ins(9;8) revealed a novel NFIB-PLAG1 fusion in which NFIB exon 4 is linked to PLAG1 exon 3. In contrast to the developmentally regulated PLAG1 gene, NFIB was highly expressed in normal salivary gland, indicating that PLAG1 in this case, as in other variant fusions, is activated by promoter swapping. RT-PCR analysis of three PAs with t(9;12) revealed two tumors with chimeric transcripts consisting of HMGA2 exon 4 linked to NFIB exons 9 or 3 and one case with a fusion linking HMGA2 exon 3 to NFIB exon 9. The NFIB fusion events resulted in potent activation of PLAG1 and HMGA2. Analysis of the chromatin landscape surrounding NFIB revealed several super-enhancers in the 5'- and 3'-parts of the NFIB locus and its flanking sequences. These findings indicate that PLAG1 and HMGA2, similar to MYB in adenoid cystic carcinoma, may be activated by enhancer-hijacking events, in which super-enhancers in NFIB are translocated upstream of PLAG1 or downstream of HMGA2. Our results further emphasize the role of NFIB as a fusion partner to multiple oncogenes in histopathologically different types of salivary gland tumors. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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