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全ゲノムシークエンシングにより、テネシー州のウォーキングホースの先天性静止型夜盲症の原因と考えられるGRM6のミスセンス変異が同定された
Whole genome sequencing identifies missense mutation in GRM6 as the likely cause of congenital stationary night blindness in a Tennessee Walking Horse.
PMID: 32654228 DOI: 10.1111/evj.13318.
抄録
背景:
馬の先天性静止性夜盲症（CSNB）の唯一の遺伝的原因として知られているのは、TRPM1の1378 bpの挿入である。しかし、影響を受けたテネシー州のウォーキングホースは、この変異体のコピーを持たないことが判明した。
BACKGROUND: The only known genetic cause of congenital stationary night blindness (CSNB) in horses is a 1378 bp insertion in TRPM1. However, an affected Tennessee Walking Horse was found to have no copies of this variant.
目的:
罹患したテネシー州のウォーキングホースにおける CSNB の遺伝的原因を特定すること。
OBJECTIVES: To identify the genetic cause for CSNB in an affected Tennessee Walking Horse.
研究デザイン:
原因となる変異体を特定するための全ゲノムシークエンシングアプローチを詳細に説明した症例報告。
STUDY DESIGN: Case report detailing a whole genome sequencing approach to identify a causal variant.
方法:
CSNB 感染が疑われる馬を対象に、網膜電図（ERG）を含む完全な眼科検査を実施した。症例から全ゲノムシークエンシング（WGS）データを作成し、他の7つの品種（n=29）のデータと比較した。症例ではホモ接合であり、他のすべての馬には存在しないコード化変異について、100個の候補遺伝子を評価した。識別されたバリアントの機能的効果を評価するために、タンパク質モデリングを使用した。GRM6 変異体の対立遺伝子頻度を推定するために、無関係なテネシー州のウォーキングホース90頭と追加品種の馬273頭の無作為コホートをスクリーニングした。
METHODS: A complete ophthalmic exam, including an electroretinogram (ERG), was performed on suspected CSNB affected horse. Whole genome sequencing (WGS) data were generated from the case and compared to data from seven other breeds (n=29). One hundred candidate genes were evaluated for coding variants homozygous in the case and absent in all other horses. Protein modeling was used to assess the functional effects of the identified variant. A random cohort of 90 unrelated Tennessee Walking Horses and 273 horses from additional breeds were screened to estimate allele frequency of the GRM6 variant.
結果:
ERGの結果はCSNBと一致した。WGS解析により、メタボトロピックグルタミン酸受容体6（GRM6）のミスセンス変異（c.533C>T p.Thr178Met）が同定された。このSNPは欠失性であると予測されており、タンパク質のモデリングは神経伝達物質であるグルタミン酸の結合障害を支持しています。このバリアントは、3つの追加品種の273頭の馬からは検出されなかった。テネシー州のウォーキングホースにおける推定対立遺伝子頻度は 10%です。
RESULTS: ERG results were consistent with CSNB. WGS analysis identified a missense mutation in metabotropic glutamate receptor 6 (GRM6) (c.533C>T p.Thr178Met). This SNP is predicted to be deleterious and protein modeling supports impaired binding of the neurotransmitter glutamate. This variant was not detected in 273 horses from three additional breeds. The estimated allele frequency in Tennessee Walking Horses is 10%.
主な制限:
対照群の表現型情報は限られており、この所見を再現するための追加の症例はない。
MAIN LIMITATIONS: Limited phenotype information for controls and no additional cases with which to replicate this finding.
結論:
我々は、GRM6 の原因となりそうな劣性ミスセンス変異を同定した。 タンパク質モデリングに基づいて、この変異は GRM6 の結合を変化させ、その結果、網膜杆体細胞から ON-双極細胞へのシグナル伝達を変化させ、低照度下での視力を損なうことを明らかにした。集団対立遺伝子の頻度が 10%であることから、この品種には他にも影響を受けた馬が存在する可能性が高く、これらの動物を特定して検査するためにはさらなる研究が必要である。
CONCLUSIONS: We identified a likely causal recessive missense variant in GRM6. Based on protein modeling, this variant alters GRM6 binding, and thus signaling from the retinal rod cell to the ON-bipolar cell, impairing vision in low light conditions. Given the 10% population allele frequency, it is likely that additional affected horses exist in this breed and further work is needed to identify and examine these animals.
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