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また、ミオシンアイソフォームシフトの障害とカルシウム過渡現象は、ラット肝硬変性心筋症の細胞病態に寄与していることを明らかにした
Impaired myosin isoform shift and calcium transients contribute to cellular pathogenesis of rat cirrhotic cardiomyopathy.
PMID: 32654385 DOI: 10.1111/liv.14599.
抄録
肝硬変性心筋症は近年注目されている疾患であるが、その詳細な細胞・分子メカニズムは未だ解明されていない。本研究では、ミオシン重鎖アイソフォームシフトの役割と、肝硬変ラットの収縮運動におけるカルシウム過渡変化との関係を明らかにすることを目的とした。
BACKGROUND & AIMS: Cirrhotic cardiomyopathy is a recently recognized entity, but detailed cellular and molecular mechanisms remain unclarified. We aimed to elucidate the role of myosin heavy chain isoform shifts and their relation to calcium transients in the contractile kinetics of cirrhotic rats.
方法:
雄性Lewis Brown-Norwayラットを用いて胆管ライゲーション（BDL）により肝硬変を誘導した。ミオシン重鎖(MHC)アイソフォームの分布をゲル電気泳動で評価した。また、収縮力、Caの過渡変化、細胞の短縮を細胞外[Ca]を変化させた頻度で調べた。また、T字管の完全性をdi-8-ANEPPSで染色した心筋細胞の画像のパワースペクトル解析により解析した。
METHODS: Cirrhosis was induced in male Lewis Brown-Norway rats by bile duct-ligation (BDL). Myosin heavy chain (MHC) isoform distribution was evaluated by gel electrophoresis. Contractile force, Ca transients and cell shortening were studied at varied frequency and extracellular [Ca ]. T-tubular integrity was analyzed by power spectrum analysis of images of myocytes stained with di-8-ANEPPS.
結果:
肝硬変ラットの表現型は、偽コントロールと比較して、以下のような結果が得られた。1）α-ミオシン重鎖のβ-MHCアイソフォームへのシフト、2）筋細胞のT-subular integrityの軽度の喪失、3）Ca過渡応答の最大値と上昇速度の低下（Max F/Fo）、4）収縮の上昇速度と下降速度の低下、5）最大力発生能力の低下、6）刺激頻度の増加による強心効果の喪失、7）細胞外[Ca]の変化に対する力発生の感度の変化なし、8）自発的な拡張期サルコメア長の変動の増加、であった。
RESULTS: Compared with sham controls, the phenotypes of cirrhotic rats were: 1) Alpha-myosin heavy chain shifted to beta-MHC isoform; 2) mild loss of T-tubular integrity in myocytes; 3) a reduced maximum and rate of rise of the Ca transient (Max F/Fo); 4) a reduction of both the rate of rise and fall of contraction; 5) decreased maximal force-generating capacity; 6) loss of the inotropic effect of increased stimulus frequency; 7) unchanged sensitivity of force development to varied extracellular [Ca ]; 8) increased spontaneous diastolic sarcomere length fluctuations.
結論:
肝硬変ラットモデルの心筋細胞および心室トラベキュラーには、収縮期および拡張期の延長、力-周波数関係の障害、力発生能力の低下など、典型的な心不全の特徴が見られた。ミオシンアイソフォームシフトの障害とカルシウム過渡現象は、肝硬変に見られる心不全表現型の病態の根底にある重要なメカニズムである。
CONCLUSION: Cardiomyocytes and ventricular trabeculae in a cirrhotic rat model showed features of typical heart failure including systolic and diastolic prolongation, impaired force-frequency relation, and decreased force-generating capacity. Impaired myosin isoform shift and calcium transients are important contributory mechanisms underlying the pathogenesis of the heart failure phenotype seen in cirrhosis.
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