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内皮-マクロファージクロストークは高血圧における血液-脳関門機能障害を媒介する
Endothelium-Macrophage Crosstalk Mediates Blood-Brain Barrier Dysfunction in Hypertension.
PMID: 32654560 DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15581.
抄録
高血圧は脳卒中や認知症の主な原因であり、その影響は脳への血流の伝達を妨げることに起因している。高血圧はまた、脳の健康にとって重要な要素である血液脳関門（BBB）を変化させる。BBBは最終的には内皮細胞が担っているが、バリア特性の発達と維持は他の血管関連細胞との相互作用に依存している。しかし、高血圧におけるBBBの障害が他の細胞との協調的な相互作用を必要とするかどうかは依然として不明である。血管周囲マクロファージ（PVM）は、脳微小血管と密接に関連する自然免疫細胞であり、神経血管機能障害の主な原因として浮上してきた。Ang II（アンジオテンシンII）高血圧モデルのマウスを用いたin vivoでの2光子顕微鏡と電子顕微鏡を用いて、我々は、BBB透過性の増加に最も影響を受けやすい血管セグメントは、毛細血管ではなく、10μm以上の動脈と静脈であることを発見しました。クロドロネートによる脳マクロファージ枯渇は、PVMが存在するこれらの動脈におけるBBB透過性の増加を減衰させますが、廃止はしませんでした。骨髄キメラを用いてPVMのAT1R（Ang II type-1受容体）を除去すると、フリーラジカル産生酵素Nox2を介したBBB機能障害が部分的に減衰した。対照的に、ウイルス遺伝子導入に基づくアプローチを用いた脳内皮細胞におけるAT1Rのダウンレギュレーションは、BBB障害を完全に防止した。この結果は、高血圧症では主に動脈や静脈に存在する内皮AT1RがBBB障害を開始する一方で、機能障害の完全な発現にはPVMが必要であることを示している。今回の知見により、高血圧症のBBB透過性亢進に対する脳内マクロファージの寄与がこれまで評価されていなかったことが明らかになり、PVMがBBB機能障害を伴う疾患の治療標的となることが明らかになりました。
Hypertension is a leading cause of stroke and dementia, effects attributed to disrupting delivery of blood flow to the brain. Hypertension also alters the blood-brain barrier (BBB), a critical component of brain health. Although endothelial cells are ultimately responsible for the BBB, the development and maintenance of the barrier properties depend on the interaction with other vascular-associated cells. However, it remains unclear if BBB disruption in hypertension requires cooperative interaction with other cells. Perivascular macrophages (PVM), innate immune cells closely associated with cerebral microvessels, have emerged as major contributors to neurovascular dysfunction. Using 2-photon microscopy in vivo and electron microscopy in a mouse model of Ang II (angiotensin II) hypertension, we found that the vascular segments most susceptible to increased BBB permeability are arterioles and venules >10 µm and not capillaries. Brain macrophage depletion with clodronate attenuates, but does not abolish, the increased BBB permeability in these arterioles where PVM are located. Deletion of AT1R (Ang II type-1 receptors) in PVM using bone marrow chimeras partially attenuated the BBB dysfunction through the free radical-producing enzyme Nox2. In contrast, downregulation of AT1R in cerebral endothelial cells using a viral gene transfer-based approach prevented the BBB disruption completely. The results indicate that while endothelial AT1R, mainly in arterioles and venules, initiate the BBB disruption in hypertension, PVM are required for the full expression of the dysfunction. The findings unveil a previously unappreciated contribution of resident brain macrophages to increased BBB permeability of hypertension and identify PVM as a putative therapeutic target in diseases associated with BBB dysfunction.