アスピリンに対する反応における血小板反応性に対する性別の影響

Influence of Sex on Platelet Reactivity in Response to Aspirin.

• Kevin A Friede
• Margaret M Infeld
• Ru San Tan
• Holly J Knickerbocker
• Rachel A Myers
• Laura G Dubois
• J Will Thompson
• Rima Kaddurah-Daouk
• Geoffrey S Ginsburg
• Thomas L Ortel
• Deepak Voora

抄録

背景 心筋梗塞や脳卒中の予防におけるアスピリンの有効性と安全性には性差がある。これが血小板反応性とアスピリンの反応性の違いによって説明できるかどうかは、まだ十分に理解されていない。方法と結果 健康なボランティア（n=378208 女性）と冠動脈疾患または冠動脈疾患の危険因子を有する患者（n=217112 女性）にアスピリンを 4 週間投与した。ベースライン時、最初のアスピリン投与から3時間後、4週間の毎日のアスピリン治療後、エピネフリン、コラーゲン、ADPに対する反応性の血小板反応性を測定するために、血小板豊富な血漿を用いた光透過率アグリゲーション法を用いた。患者のサブセットでは、アラキドン酸に反応するサリチル酸およびシクロオキシゲナーゼ1-1由来のプロスタグランジン代謝物および光透過率アグリゲーションのレベルと、アスピリンへの生体外曝露後の薬物動態および薬力学的評価が行われた。ベースラインでは、女性は ADP とコラーゲンに反応して血小板凝集が増加していた。ベースラインの血小板のex vivoアスピリン曝露で評価したアスピリンに対する生来の血小板反応は性差がなかった。最初のアスピリン経口投与の3時間後には、女性ではエピネフリンに反応して血小板凝集がより大きく抑制され、コラーゲンに反応してより小さく抑制された。4週間の毎日投与後、サリチル酸塩濃度が高く、シクロオキシゲナーゼ-1の阻害が強かったにもかかわらず、女性ではエピネフリンとADPに対する血小板阻害の減衰が認められた。結論 アスピリンに対する血小板反応にはアゴニスト依存性の性差が認められた。シクロオキシゲナーゼ-1の阻害が高いにもかかわらず、毎日アスピリンを投与すると、女性ではエピネフリンとADPに対する血小板の阻害が時間の経過とともに逆説的に減少したが、男性では減少しなかった。

Background There are sex differences in the efficacy and safety of aspirin for the prevention of myocardial infarction and stroke. Whether this is explained by underlying differences in platelet reactivity and aspirin response remains poorly understood. Methods and Results Healthy volunteers (n=378 208 women) and patients with coronary artery disease or coronary artery disease risk factors (n=217 112 women) took aspirin for 4 weeks. Light transmittance aggregometry using platelet-rich plasma was used to measure platelet reactivity in response to epinephrine, collagen, and ADP at baseline, 3 hours after the first aspirin dose, and after 4 weeks of daily aspirin therapy. A subset of patients underwent pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment with levels of salicylate and cyclooxygenase-1-derived prostaglandin metabolites and light transmittance aggregometry in response to arachidonic acid and after ex vivo exposure to aspirin. At baseline, women had increased platelet aggregation in response to ADP and collagen. Innate platelet response to aspirin, assessed with ex vivo aspirin exposure of baseline platelets, did not differ by sex. Three hours after the first oral aspirin dose, platelet aggregation was inhibited in women to a greater degree in response to epinephrine and to a lesser degree with collagen. After 4 weeks of daily therapy, despite higher salicylate concentrations and greater cyclooxygenase-1 inhibition, women exhibited an attenuation of platelet inhibition in response to epinephrine and ADP. Conclusions We observed agonist-dependent sex differences in platelet responses to aspirin. Despite higher cyclooxygenase-1 inhibition, daily aspirin exposure resulted in a paradoxical attenuation of platelet inhibition in response to epinephrine and ADP over time in women but not in men.