馬への単回経口投与後のコデインの代謝、薬物動態および選択された薬力学的効果

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Vet Anaesth Analg.2020 Apr;S1467-2987(20)30083-0. doi: 10.1016/j.vaa.2020.04.004.Epub 2020-04-23.

馬への単回経口投与後のコデインの代謝、薬物動態および選択された薬力学的効果

Metabolism, pharmacokinetics and selected pharmacodynamic effects of codeine following a single oral administration to horses.

Sophie R Gretler
Carrie J Finno
Daniel S McKemie
Philip H Kass
Heather K Knych

PMID: 32654915 DOI: 10.1016/j.vaa.2020.04.004.

抄録

目的:

単回経口投与後のサラブレッド馬におけるコデインおよびその代謝物の薬物動態および選択された薬力学的変数を記述すること。

OBJECTIVE: To describe the pharmacokinetics and selected pharmacodynamic variables of codeine and its metabolites in Thoroughbred horses following a single oral administration.

研究デザイン:

プロスペクティブ実験研究。

STUDY DESIGN: Prospective experimental study.

動物:

4歳から8歳までのサラブレッド馬12頭、9頭の仔馬と3頭の牝馬。

ANIMALS: A total of 12 Thoroughbred horses, nine geldings and three mares, aged 4-8 years.

方法:

馬にコデイン（0.6 mg kg）を経口投与し、投与前及び投与後120時間までの種々のタイミングで採血した。血漿および尿を採取し、液体クロマトグラフ質量分析法によりコデインおよびその代謝物を分析し、血漿薬物動態を決定した。投与前と投与4時間後に心拍数とリズム、歩数、パックドセル体積、総血漿蛋白質を測定した。

METHODS: Horses were administered codeine (0.6 mg kg) orally and blood was collected before administration and at various times until 120 hours post administration. Plasma and urine samples were collected and analyzed for codeine and its metabolites by liquid chromatography-mass spectrometry, and plasma pharmacokinetics were determined. Heart rate and rhythm, step counts, packed cell volume and total plasma protein were measured before and 4 hours after administration.

結果:

コデインは急速にノルコデイン、コデイン-6-グルクロニド（C6G）、モルヒネ、モルヒネ-3-グルクロニド（M3G）およびモルヒネ-6-グルクロニド（M6G）の代謝物に変換された。血漿中のコデイン濃度は、2つのコンパートメントモデルを用いて最もよく表された。C tおよび排泄tは、それぞれ270.7±136.0 ng mL、0.438±0.156時間および2.00±0.534時間であった。検出された主な代謝物はM3Gであり（C492.7±35.5 ng mL）、次いでC6G（C96.1±33.8 ng mL）及びM6G（C22.3±4.96 ng mL）であった。モルヒネおよびノルコデインは、それぞれ3.17±0.95および1.42±0.79 ng mLと最も少ない代謝物であった。有意な副作用や興奮作用は観察されなかった。

RESULTS: Codeine was rapidly converted to the metabolites norcodeine, codeine-6-glucuronide (C6G), morphine, morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Plasma codeine concentrations were best represented using a two-compartment model. The C t and elimination t were 270.7 ± 136.0 ng mL, 0.438 ± 0.156 hours and 2.00 ± 0.534 hours, respectively. M3G was the main metabolite detected (C 492.7 ± 35.5 ng mL), followed by C6G (C 96.1 ± 33.8 ng mL) and M6G (C 22.3 ± 4.96 ng mL). Morphine and norcodeine were the least abundant metabolites with C of 3.17 ± 0.95 and 1.42 ± 0.79 ng mL, respectively. No significant adverse or excitatory effects were observed.

結論と臨床的有用性:

経口投与後、コデインは馬においてモルヒネ、M3G、M6G、C6Gおよびノルコデインに急速に代謝される。モルヒネの活性代謝物と推定されるM6Gの血漿中濃度は，以前に報告されたモルヒネ投与後の血漿中濃度と同程度であった。コデインは薬力学的変数および行動観察に基づいて良好な忍容性を示した。

CONCLUSIONS AND CLINICAL RELEVANCE: Following oral administration, codeine is rapidly metabolized to morphine, M3G, M6G, C6G and norcodeine in horses. Plasma concentrations of M6G, a presumed active metabolite of morphine, were comparable to concentrations reported previously following administration of an analgesic dose of morphine to horses. Codeine was well tolerated based on pharmacodynamic variables and behavioral observations.