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原発性骨癌の転移に対するMAPK7/MMP9軸の標的化
Targeting the MAPK7/MMP9 axis for metastasis in primary bone cancer.
PMID: 32655131 DOI: 10.1038/s41388-020-1379-0.
抄録
転移は、がんに関連した死亡原因の第一位である。この多段階のプロセスには、腫瘍細胞と腫瘍間質の両方が関与し、転移細胞を循環に放出する。循環腫瘍細胞（CTC）は、循環細胞毒性を生き延び、外へと移動し、二次的な部位をコロニー化することで、転移の転帰に影響を与えます。トランスクリプトームの再プログラムは転移の特徴であるが、病理学的遺伝子発現を駆動するマスターレギュレーターの検出は、特に小児がんにおいては重要な課題である。ここでは、原発性骨癌およびCTCにおける全腫瘍＋単細胞RNAシーケンスを用いて、重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析を行い、転移性トランスクリプト発現の協調的変化を系統的に検出した。このアプローチを細胞株モデル、臨床サンプル、および異種移植マウスモデルから収集したデータと比較した結果、原発性骨癌の転移のドライバーとしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼ7/マトリックスメタロペプチダーゼ9（MAPK7/MMP9）シグナル伝達が明らかになった。MAPK7のRNA干渉ノックダウンは、増殖、コロニー形成、遊走、腫瘍成長、マクロファージの滞留/分極、肺転移を減少させる。これらの観察結果と並行して、MAPK7の欠損に反応して活性化されたインターロイキンIL1B、IL6、IL8、間葉系マーカーVIM、VEGFが減少した。これらの結果は、新たに発見された多次元的なMAPK7/MMP9シグナル伝達ハブが原発性骨癌の転移に存在し、臨床的に有効であることを示唆している。
Metastasis is the leading cause of cancer-related death. This multistage process involves contribution from both tumour cells and the tumour stroma to release metastatic cells into the circulation. Circulating tumour cells (CTCs) survive circulatory cytotoxicity, extravasate and colonise secondary sites effecting metastatic outcome. Reprogramming the transcriptomic landscape is a metastatic hallmark, but detecting underlying master regulators that drive pathological gene expression is a key challenge, especially in childhood cancer. Here we used whole tumour plus single-cell RNA-sequencing in primary bone cancer and CTCs to perform weighted gene co-expression network analysis to systematically detect coordinated changes in metastatic transcript expression. This approach with comparisons applied to data collected from cell line models, clinical samples and xenograft mouse models revealed mitogen-activated protein kinase 7/matrix metallopeptidase 9 (MAPK7/MMP9) signalling as a driver for primary bone cancer metastasis. RNA interference knockdown of MAPK7 reduces proliferation, colony formation, migration, tumour growth, macrophage residency/polarisation and lung metastasis. Parallel to these observations were reduction of activated interleukins IL1B, IL6, IL8 plus mesenchymal markers VIM and VEGF in response to MAPK7 loss. Our results implicate a newly discovered, multidimensional MAPK7/MMP9 signalling hub in primary bone cancer metastasis that is clinically actionable.