ホスホ-HDAC6はパーキンソン病および非定型パーキンソン病においてタンパク質の集合体に集まる

Phospho-HDAC6 Gathers Into Protein Aggregates in Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonisms.

• Samanta Mazzetti
• Mara De Leonardis
• Gloria Gagliardi
• Alessandra Maria Calogero
• Milo Jarno Basellini
• Laura Madaschi
• Ilaria Costa
• Francesca Cacciatore
• Sonia Spinello
• Manuela Bramerio
• Roberto Cilia
• Chiara Rolando
• Giorgio Giaccone
• Gianni Pezzoli
• Graziella Cappelletti

抄録

HDAC6は、細胞質の非ヒストン蛋白質を標的とし、特異的なユビキチン結合活性を持つユニークなヒストン脱アセチル化酵素です。これらの活性はいずれも、HDAC6が介在するアグレッソームの形成に必要であり、このアグレッソームは、オートファジーによって最終的に分解される誤って折り畳まれたタンパク質を含んでいます。HDAC6の脱アセチラーゼ活性は、セリン22（phospho-HDAC6）上のリン酸化に続いて増加します。ヒトでは、HDAC6はパーキンソン病（PD）では神経細胞のレビー小体に、多発性萎縮症（MSA）では乏突起性のパップラントス小体に局在している。しかし、ヒト脳におけるphospho-HDAC6の発現については、現在のところ未解明である。ここでは、2つのシヌクレイン病（PDとMSA）とタウ症（進行性核上性麻痺、PSP）の3つの形態のパーキンソン病患者から得られたヒト脳内のHDAC6とそのリン酸化型の分布を評価し、比較します。我々は、HDAC6とそのリン酸化された形態の両方が、PDではα-シヌクレイン陽性のレビー小体、MSAではPapp-Lantos小体、PSPではphospho-tau陽性の神経原線維のもつれを含む病理学的なタンパク質凝集体に局在していることを発見した。さらに、PD患者の神経細胞において、HDAC6とα-シヌクレインとの直接的な相互作用を近接ライゲーションアッセイ（PLA）で見いだした。以上のことから、HDAC6とphospho-HDAC6の両方がパーキンソン病における神経細胞内タンパク質の恒常性を制御していることが示唆された。

HDAC6 is a unique histone deacetylase that targets cytoplasmic non-histone proteins and has a specific ubiquitin-binding activity. Both of these activities are required for HDAC6-mediated formation of aggresomes, which contain misfolded proteins that will ultimately be degraded via autophagy. HDAC6 deacetylase activity is increased following phosphorylation on serine 22 (phospho-HDAC6). In human, HDAC6 localizes in neuronal Lewy bodies in Parkinson's disease (PD) and in oligodendrocytic Papp-Lantos bodies in multiple system atrophy (MSA). However, the expression of phospho-HDAC6 in human brains is currently unexplored. Here, we evaluate and compare the distribution of HDAC6 and its phosphorylated form in human brains obtained from patients affected by three forms of parkinsonism: two synucleinopathies (PD and MSA) and a tauopathy (progressive supranuclear palsy, PSP). We find that both HDAC6 and its phosphorylated form localize with pathological protein aggregates, including α-synuclein-positive Lewy bodies in PD and Papp-Lantos bodies in MSA, and phospho-tau-positive neurofibrillary tangles in PSP. We further find a direct interaction of HDAC6 with α-synuclein with proximity ligation assay (PLA) in neuronal cell of PD patients. Taken together, our findings suggest that both HDAC6 and phospho-HDAC6 regulate the homeostasis of intra-neuronal proteins in parkinsonism.

Copyright © 2020 Mazzetti, De Leonardis, Gagliardi, Calogero, Basellini, Madaschi, Costa, Cacciatore, Spinello, Bramerio, Cilia, Rolando, Giaccone, Pezzoli and Cappelletti.