インターロイキン1受容体1のノックアウトと母体の高脂肪食暴露は、成人マウスの子孫の脂肪組織の脂肪原性および炎症性遺伝子発現に対する性差効果を誘導する

Interleukin 1 Receptor 1 Knockout and Maternal High Fat Diet Exposure Induces Sex-Specific Effects on Adipose Tissue Adipogenic and Inflammatory Gene Expression in Adult Mouse Offspring.

• Pania E Bridge-Comer
• Jasmine F Plows
• Farha Ramzan
• Rachna Patel
• Thashma P Ganapathy
• Joanna L Stanley
• Mark H Vickers
• Clare M Reynolds

抄録

肥満の世界的な発生率は、インスリン抵抗性、脂質異常症、2型糖尿病などの代謝性疾患の有病率を増加させ、増加し続けている。また、肥満状態に伴う低悪性度の慢性炎症も、これらの代謝性疾患の発症に寄与しています。プロ炎症性メディエーターであるインターロイキン-1-受容体-1（IL-1R1）は、代謝系と炎症系の架け橋となっている。若いオスマウスでは、IL-1R1（IL-1R1）の欠乏と高脂肪食（HFD）とのペアリングは、有益な代謝効果をもたらしたが、メスマウスでは、同じペアリングで代謝機能障害を引き起こした。そこで、IL1R1と組み合わせた母性高脂肪食の寄与を検討した。 雌C57BL/6とIL-1R1マウスは、無作為に交配前と妊娠と授乳を通して10日前にコントロール食（脂肪から10％kcal）またはHFD（脂肪から45％kcal）に割り当てられた。雄と雌の子孫は、同性ペアで離乳後に収容され、16週齢まで対照食に維持された。15週齢では、経口グルコース耐性試験（OGTT）は、耐糖能を評価するために実施した。組織学的分析を行い、脂肪球の大きさを評価し、脂肪原性および炎症性マーカーの遺伝子発現を調べた。 IL-1R1は、母体の食事とは無関係に、オスとメスの成人子孫の体重増加に寄与した。IL-1R1と母体のHFDは、女性の生殖腺脂肪デポではなく、男性の子孫の脂肪球のサイズを増加させた。女性の子孫では、IL1R1と母体のHFDに応答して脂肪形成と脂質代謝に関与する遺伝子の発現が減少した。母性HFDに応答して炎症性遺伝子の発現の増加があったが、これはIL1R1女性の子孫に逆転するように見えた。男性の子孫では、脂肪原性または脂質代謝経路に有意な影響はありませんでした。HFDが与えられた母親からIL1R1男性の子孫の炎症性遺伝子発現の増加があった。 この研究では、IL-1R1は、脂肪形成、脂質代謝、および性特異的な方法で炎症に影響を与え、子孫の代謝健康に複雑かつ重要な役割を果たしていることを示唆している。

The global incidence of obesity continues to rise, increasing the prevalence of metabolic diseases such as insulin resistance, dyslipidemia, and type 2 diabetes mellitus. Low-grade chronic inflammation, associated with the obese state, also contributes to the development of these metabolic comorbidities. Interleukin-1-receptor-1 (IL-1R1), a pro-inflammatory mediator, bridges the metabolic and inflammatory systems. In young male mice, deficiency of IL-1R1 (IL-1R1) paired with a high-fat diet (HFD) offered beneficial metabolic effects, however in female mice, the same pairing led to metabolic dysfunction. Therefore, we examined the contribution of maternal HFD in combination with IL1R1 to metabolic health in adult offspring. Female C57BL/6 and IL-1R1 mice were randomly assigned to a control diet (10% kcal from fat) or HFD (45% kcal from fat) 10 days prior to mating and throughout gestation and lactation. Male and female offspring were housed in same-sex pairs post-weaning and maintained on control diets until 16 weeks old. At 15 weeks, an oral glucose tolerance test (OGTT) was performed to assess glucose tolerance. Histological analysis was carried out to assess adipocyte size and gene expression of adipogenic and inflammatory markers were examined. IL-1R1 contributed to increased body weight in male and female adult offspring, irrespective of maternal diet. IL-1R1 and maternal HFD increased adipocyte size in the gonadal fat depot of female, but not male offspring. In female offspring, there was reduced expression of genes involved in adipogenesis and lipid metabolism in response to IL1R1 and maternal HFD. While there was an increase in inflammatory gene expression in response to maternal HFD, this appeared to be reversed in IL1R1 female offspring. In male offspring, there was no significant impact on adipogenic or lipid metabolism pathways. There was an increase in inflammatory gene expression in IL1R1 male offspring from HFD-fed mothers. This study suggests that IL-1R1 plays a complex and important role in the metabolic health of offspring, impacting adipogenesis, lipogenesis, and inflammation in a sex-specific manner.

Copyright © 2020 Bridge-Comer, Plows, Ramzan, Patel, Ganapathy, Stanley, Vickers and Reynolds.