大うつ病性障害における電気生理学的接続性に対するケタミンの効果

The Effect of Ketamine on Electrophysiological Connectivity in Major Depressive Disorder.

• Allison C Nugent
• Elizabeth D Ballard
• Jessica R Gilbert
• Prejaas K Tewarie
• Matthew J Brookes
• Carlos A Zarate

抄録

大うつ病性障害（MDD）は非常に有病率が高く、障害を起こすことが多い。第一選択の抗うつ薬治療に反応する患者は約30％にすぎず、複数の適切な試験に失敗した後、約30％の患者が「治療抵抗性」に分類される。ほとんどの抗うつ薬はモノアミン作動性標的を標的とするが、ケタミンはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）拮抗薬であり、静脈内または鼻腔内に投与すると迅速な抗うつ効果を示す。ケタミンがα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）のスループットを向上させ、その効果を発揮するという証拠があるが、抑うつ症状を緩和するためのそのメカニズムはほとんど知られていない。本研究では、ケタミンとプラセボの両方を投与した後の安静時脳磁図（MEG）記録を取得し、正規周波数帯にまたがる多層振幅-振幅相関法を用いて機能的接続性を調べた。健康なボランティア24名（HV）と無治療のMDD患者27名を対象に、0.5mg/kgのケタミンを静脈内投与した二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験を実施した。点滴の順序は無作為化され、参加者は2週間後に2回目の点滴を受けるためにクロスオーバーしました。その結果、ケタミン誘発性のαおよびβバンドの結合性の低下が広範囲に認められたが、抗うつ薬の反応の大きさとは相関しなかった。対照的に、MDD参加者におけるケタミンの抗うつ効果の大きさは、デルタ-αおよびデルタ-γバンドの交差周波数の結合性と関連しており、HVおよびケタミン非反応者はケタミン後に結合性の低下を示し、ケタミン反応者は結合性のわずかな増加を示した。これらの結果は、MDDの機能的サブタイプを示している可能性があり、また、ケタミンに対する神経反応が反応者と非反応者で根本的に異なることを示唆している。

Major depressive disorder (MDD) is highly prevalent and frequently disabling. Only about 30% of patients respond to a first-line antidepressant treatment, and around 30% of patients are classified as "treatment-resistant" after failing to respond to multiple adequate trials. While most antidepressants target monoaminergic targets, ketamine is an N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist that has shown rapid antidepressant effects when delivered intravenously or intranasally. While there is evidence that ketamine exerts its effects enhanced α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) throughput, its mechanism for relieving depressive symptoms is largely unknown. This study acquired resting-state magnetoencephalography (MEG) recordings after both ketamine and placebo infusions and investigated functional connectivity using a multilayer amplitude-amplitude correlation technique spanning the canonical frequency bands. Twenty-four healthy volunteers (HVs) and 27 unmedicated participants with MDD took part in a double-blind, placebo-controlled, crossover trial of 0.5 mg/kg IV ketamine. Order of infusion was randomized, and participants crossed over to receive the second infusion after two weeks. The results indicated widespread ketamine-induced reductions in connectivity in the alpha and beta bands that did not correlate with magnitude of antidepressant response. In contrast, the magnitude of ketamine's antidepressant effects in MDD participants was associated with cross-frequency connectivity for delta-alpha and delta-gamma bands, with HVs and ketamine non-responders showing connectivity decreases post-ketamine and ketamine responders demonstrating small increases in connectivity. These results may indicate functional subtypes of MDD and also suggest that neural responses to ketamine are fundamentally different between responders and non-responders.

Copyright © 2020 Nugent, Ballard, Gilbert, Tewarie, Brookes and Zarate.