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スラブ諸国におけるc.256_257delAA創始者変異を含む欠乏症患者82人の臨床と遺伝的スペクトル
The Clinical and Genetic Spectrum of 82 Patients With Deficiency Including a c.256_257delAA Founder Variant in Slavic Countries.
PMID: 32655540 PMCID: PMC7325958. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00900.
抄録
組換え活性化遺伝子()のバリアントは、重度の複合免疫不全症（SCID）、オメン症候群（OS）、リーキーSCID、肉芽腫および/または自己免疫を伴うCID（CID-G/AI）、さらには抗体欠乏症を伴う軽度の呈示に至るまで、常染色体劣性の複合免疫不全症（CID）の一般的な遺伝的原因となっている。 本研究では、南、西、東スラブ諸国に居住する患者の発生率、臨床症状、遺伝的変動、治療成績を地理的分布を用いて推定することを目的としている。 人口統計学的、臨床的、検査データは、スラブ人由来の-欠損患者からカルテレビューによりレトロスペクティブに収集した。リコンビナーゼ活性はフローサイトメトリーを用いたアッセイで測定した。 臨床的および免疫学的表現型に基づいて、68家族からの82人の患者の我々のコホートは、SCID（= 20）、OS（= 37）、およびLS/CID（= 25）の表現型を含む広いスペクトルの欠乏を表していた。67人（81.7％）の患者がバイアレルバリアントを持ち、15人（18.3％）の患者がバイアレルバリアントを持っていた。我々は、スラブ諸国における欠乏の最小年間発生率は、180,000分の1と300,000分の1の間で変化し、それはこれらの地域での医療格差に二次的に変化する可能性があると推定している。私たちのコホートでは、変種を持つ患者の70％（= 47）は、ホモ接合型（= 18、27％）または複合ヘテロ接合型（= 29、43％）のいずれかで、p.K86Vfs33（c.256_257delAA）対立遺伝子を運んだ。p.K86Vfs33ホモ接合型の患者の大部分（77％）はポーランド中東部のVistula流域出身であり，複合ヘテロ接合型の患者はブルガリアを除くスラブ諸国に分布していた．p.K86Vfs33ホモ接合例の臨床的・免疫学的所見は非常に多様であり（SCID，OS，AS/CID），最終的な表現型の形成には遺伝的・エピジェネティックな要因が強く影響していることが示唆された． 我々は、p.K86Vfs33はポーランドのVistula流域に由来する創始者変異であり、これがポーランド中東部のホモ接合症例の割合が高いことや、すべてのスラブ人にこの変異が存在することを説明しているのではないかと提案する。創始者変異体のこのコホートにおける我々の研究は、臨床的および免疫学的表現型が、基礎となる遺伝的欠陥に部分的にのみ依存することを確認した。東欧のRAG欠損患者の間で造血幹細胞移植へのアクセスが改善されつつあることから、生存率の改善が期待される。
Variants in recombination-activating genes () are common genetic causes of autosomal recessive forms of combined immunodeficiencies (CID) ranging from severe combined immunodeficiency (SCID), Omenn syndrome (OS), leaky SCID, and CID with granulomas and/or autoimmunity (CID-G/AI), and even milder presentation with antibody deficiency. We aim to estimate the incidence, clinical presentation, genetic variability, and treatment outcome with geographic distribution of patients with the defects in populations inhabiting South, West, and East Slavic countries. Demographic, clinical, and laboratory data were collected from -deficient patients of Slavic origin via chart review, retrospectively. Recombinase activity was determined by flow cytometry-based assay. Based on the clinical and immunologic phenotype, our cohort of 82 patients from 68 families represented a wide spectrum of deficiencies, including SCID ( = 20), OS ( = 37), and LS/CID ( = 25) phenotypes. Sixty-seven (81.7%) patients carried and 15 patients (18.3%) carried biallelic variants. We estimate that the minimal annual incidence of deficiency in Slavic countries varies between 1 in 180,000 and 1 in 300,000 live births, and it may vary secondary to health care disparities in these regions. In our cohort, 70% ( = 47) of patients with variants carried p.K86Vfs33 (c.256_257delAA) allele, either in homozygous ( = 18, 27%) or in compound heterozygous ( = 29, 43%) form. The majority (77%) of patients with homozygous p.K86Vfs33 variant originated from Vistula watershed area in Central and Eastern Poland, and compound heterozygote cases were distributed among all Slavic countries except Bulgaria. Clinical and immunological presentation of homozygous p.K86Vfs33 cases was highly diverse (SCID, OS, and AS/CID) suggestive of strong influence of additional genetic and/or epigenetic factors in shaping the final phenotype. We propose that p.K86Vfs33 is a founder variant originating from the Vistula watershed region in Poland, which may explain a high proportion of homozygous cases from Central and Eastern Poland and the presence of the variant in all Slavs. Our studies in this cohort of founder variants confirm that clinical and immunological phenotypes only partially depend on the underlying genetic defect. As access to HSCT is improving among RAG-deficient patients in Eastern Europe, we anticipate improvements in survival.
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