康愛静注に含まれる複数の循環性アルカロイドおよびサポニンがヒトのチトクロームP450およびUDP-グルクロン酸転移酵素アイソザイムを阻害する：薬物-薬物相互作用の可能性

Multiple circulating alkaloids and saponins from intravenous Kang-Ai injection inhibit human cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase isozymes: potential drug-drug interactions.

• Zifei Qin
• Mengmeng Jia
• Jing Yang
• Han Xing
• Zhao Yin
• Zhihong Yao
• Xiaojian Zhang
• Xinsheng Yao

抄録

背景:

カンアイ注射剤は、多くのがん、白血球減少症、B型慢性肝炎などの補助療法薬として広く使用されていますが、治療効果には循環性アルカロイドやサポニンが関与していると考えられています。しかし、その薬物動態（PK）や生体内排泄物、ヒトのチトクロームP450（CYP）やUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）を阻害することによる薬物-薬物相互作用（DDI）のリスクについては明らかになっていません。

Background: Kang-Ai injection is widely used as an adjuvant therapy drug for many cancers, leukopenia, and chronic hepatitis B. Circulating alkaloids and saponins are believed to be responsible for therapeutic effects. However, their pharmacokinetics (PK) and excretion in vivo and the risk of drug-drug interactions (DDI) through inhibiting human cytochrome P450 (CYP) and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes remain unclear.

方法:

本試験では、ラットを対象に超高性能液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（UHPLC-MS）を用いて、循環中の化合物のPK及び排泄量を調べた。また、9種類の主要化合物の11のCYPおよびUGTアイソザイムに対する阻害効果を、各酵素に対して公知の特異的基質を用いて測定した。

Methods: PK and excretion of circulating compounds were investigated in rats using a validated ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UHPLC-MS) method. Further, the inhibitory effects of nine major compounds against eleven CYP and UGT isozymes were assayed using well-accepted specific substrate for each enzyme.

結果:

投与後、9種のアルカロイドはそれぞれ0.17-422.70μmol/L、1.78-4.33hの値を示した。さらに、28種のサポニンは0.63-7.22hの値でかなりの全身暴露を示したが、他の微量サポニンは無視できるか検出されなかった。また、アルカロイドの90％以上は肝胆道および腎から排泄された。同様に、アストラガロシドやプロトパナキサトリオール（）ジンセノサイドも肝胆道排泄や腎排泄に関与していた。プロトパナキサトリオール（）ジンセノサイドは主に尿中に排泄された。さらに、-ジンセノサイドは広範囲に結合しており（約1％）、アストラガロシドは12.35％、-ジンセノサイドは60.23〜87.36％であった。また、マトリン、オキシマトリン、アストラガロシドIV、ジンセノサイドRg1、ジンセノサイドRe、ジンセノサイドRd、ジンセノサイドRc、およびジンセノサイドRb1は、いくつかの一般的なCYPおよびUGT酵素に対して、阻害を示さないか、または弱い阻害を示し、IC値は8.81～92.21μMであった。これらのCYPおよびUGTアイソザイムに対する阻害機構を、キネティックモデルを用いて検討した結果、K値は8.81～92.21であった。その結果、[I]/Kが0.1以下ではCYPおよびUGT基質に対する全身クリアランスの阻害は不可能であることが示された。

Results: After dosing, 9 alkaloids were found with and values of 0.17-422.70 μmol/L and 1.78-4.33 h, respectively. Additionally, 28 saponins exhibited considerable systemic exposure with values of 0.63-7.22 h, whereas other trace saponins could be negligible or undetected. Besides, over 90% of alkaloids were excreted through hepatobiliary and renal excretion. Likewise, astragalosides and protopanaxatriol () ginsenosides also involved in hepatobiliary and/or renal excretion. Protopanaxadiol () ginsenosides were mainly excreted to urine. Furthermore, - ginsenosides were extensively bound ( approximately 1%), whereas astragalosides and - ginsenosides displayed values of 12.35% and 60.23-87.36%, respectively. Moreover, matrine, oxymatrine, astragaloside IV, ginsenoside Rg1, ginsenoside Re, ginsenoside Rd, ginsenoside Rc, and ginsenoside Rb1 exhibited no inhibition or weak inhibition against several common CYP and UGT enzymes IC values between 8.81 and 92.21 μM. Through kinetic modeling, their inhibition mechanisms towards those CYP and UGT isozymes were explored with obtained K values. In vitro-in vivo extrapolation showed the inhibition of systemic clearance for CYP or UGT substrates seemed impossible due to [I]/K no more than 0.1.

結論:

カンアイ静注後の循環アルカロイド、アストラガロシドおよびジンセノサイドのPK挙動、排泄特性およびタンパク質結合率をまとめた。さらに、これらのCYPおよびUGTアイソザイムで主にクリアされる臨床薬との併用では、これらのCYPおよびUGT活性に対する阻害が弱いか、あるいは全く阻害されなかった場合でも有害なDDIを引き起こすことはなかった。

Conclusions: We summarized the PK behaviors, excretion characteristics and protein binding rates of circulating alkaloids, astragalosides and ginsenosides after intravenous Kang-Ai injection. Furthermore, weak inhibition or no inhibition towards these CYP and UGT activities could not trigger harmful DDI when Kang-Ai injection is co-administered with clinical drugs primarily cleared by these CYP or UGT isozymes.

© The Author(s) 2020.