エベロリムスとN-アセチルシステインの併用投与は、肝細胞の活性化と肝線維化を抑制する

Co-administration of everolimus and N-acetylcysteine attenuates hepatic stellate cell activation and hepatic fibrosis.

• Yoon Young Choi
• Jin-I Seok
• Jong-Ik Hwang
• Dong-Sik Kim

抄録

肝移植後に一部の患者にみられる肝線維化の進行が加速することは、重要な臨床上の問題である。肝細胞（HSC）の活性化は、肝線維症の支配的なイベントである。これまでの研究では、哺乳類標的ラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤による治療は、カルシニューリン阻害剤による治療よりも線維化の進行を抑制するのに有効であることが示されており、ｍＴＯＲが線維化の抑制のための重要な標的であり得ることが示唆されている。さらに、N-アセチルシステイン（NAC）は、造血幹細胞の活性化に依存したα平滑筋アクチンの発現を効果的に抑制することが示されており、NACが肝線維症の臨床治療の候補となり得ることが示唆されている。ここでは、肝線維症モデルマウスを用いて、免疫抑制剤とNACの肝細胞活性化への効果をin vitroで評価した。その結果、mTOR阻害剤が培養造血幹細胞の線維化遺伝子を14日目まで有意に阻害することを示した。さらに、NACとエベロリムスの併用投与により、線維化遺伝子の発現がさらに抑制され、造血幹細胞の活性化を阻害し、線維化遺伝子のアップレギュレーションを介して造血幹細胞の特性が改善されました。さらに、in vivo試験では、組織学的解析により決定された線維化モデルマウスにおいて、エバーロリムスがコラーゲン沈着と炎症を抑制し、エバーロリムス投与はNACとの併用により細胞外マトリックス沈着を有意に減少させ、肝組織学的にも改善することが示された。これらの結果から、エベロリムスはNACとの併用により、相乗的に肝線維化を抑制し、免疫抑制剤治療の貴重な選択肢となる可能性が示唆された。

The accelerated course of hepatic fibrosis that occurs in some patients after liver transplantation is an important clinical problem. Activation of hepatic stellate cell (HSCs) is the dominant event in hepatic fibrosis. Previous studies have shown that treatment with mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors was more effective in reducing the progression of fibrosis than treatment with calcineurin inhibitors, suggesting that mTOR could be a crucial target for inhibition of fibrosis. In addition, N-acetylcysteine (NAC) has been shown to effectively suppress HSC activation-dependent expression of alpha-smooth muscle actin in HSCs, suggesting that NAC could be a candidate for the clinical treatment of hepatic fibrosis. Here, we have evaluated the effects of immunosuppressive drugs and NAC in a mice model of hepatic fibrosis and on HSC activation in vitro. We demonstrated that an mTOR inhibitor significantly inhibited fibrogenic genes in cultured HSCs until day 14. In addition, co-administration of NAC with everolimus further reduced the expression of fibrogenic genes and improved the characteristic of HSCs via blockage of HSC activation and up-regulation of fibrolytic gene. Moreover, in vivo studies showed that everolimus inhibited collagen deposition and inflammation in a mouse model of fibrogenesis, as determined by histological analysis, and everolimus treatment, in combination with NAC, significantly decreased extracellular matrix deposition and improved liver histology. These findings indicated that everolimus, combined with NAC, synergistically inhibited hepatic fibrosis and thus may become a valuable option in immunosuppressant therapy.

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