IQGAP1によるセントロソーム機能の制御は、トリプルネガティブ乳癌の異なるバリアントを定義している

IQGAP1 control of centrosome function defines distinct variants of triple negative breast cancer.

• Mahasin A Osman
• William James Antonisamy
• Evgeny Yakirevich

抄録

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、診断マーカーや治療標的がない不均一で致死的な疾患であり、そのような共通の標的は非常に求められている。IQGAP1はTNBCに関与するシグナル伝達の足場であるが、そのメカニズムは不明である。ここでは、IQGAP1がセントロソームに局在し、BRCA1のような重要なセントロソームタンパク質の発現レベルや局在に影響を与え、それによってセントロソーム数に影響を与えることを示している。遺伝子変異解析により、IQGAP1のリン酸化サイクルが細胞内局在化とBRCA1のセントロソーム-核内シャトルリングに重要であることが示唆された；このプロセスの機能不全は、細胞増殖に関連する2つの代替メカニズムを定義している。TNBC細胞株と患者の腫瘍組織では、これらのメカニズムが異なる形で表現されており、IQGAP1経路によって定義された分子的に異なるTNBCの変異体が臨床的に存在することが示唆されている。これらの変異は、IQGAP1-BRCA1の局在の違いや安定化、および新規のErk1/2-NK1-JNK-Akt-β-カテニンシグナルの再配線によって、少なくとも部分的に定義されている。IQGAP1がセントロソーム-核クロストークを調節して細胞分裂を制御し、がんに影響を与えるモデルについて議論する。これらの知見は、がんの人種間格差に影響を与え、TNBCを分類するための分子ツールを提供し、IQGAP1を個別化医療に適した共通のターゲットとして提示することができる。

Triple negative breast cancer (TNBC) is a heterogenous and lethal disease that lacks diagnostic markers and therapeutic targets; as such common targets are highly sought after. IQGAP1 is a signaling scaffold implicated in TNBC, but its mechanism is unknown. Here we show that IQGAP1 localizes to the centrosome, interacts with and influences the expression level and localization of key centrosome proteins like BRCA1 and thereby impacts centrosome number. Genetic mutant analyses suggest that phosphorylation cycling of IQGAP1 is important to its subcellular localization and centrosome-nuclear shuttling of BRCA1; dysfunction of this process defines two alternate mechanisms associated with cell proliferation. TNBC cell lines and patient tumor tissues differentially phenocopy these mechanisms supporting clinical existence of molecularly distinct variants of TNBC defined by IQGAP1 pathways. These variants are defined, at least in part, by differential mis-localization or stabilization of IQGAP1-BRCA1 and rewiring of a novel Erk1/2-MNK1-JNK-Akt-β-catenin signaling signature. We discuss a model in which IQGAP1 modulates centrosome-nuclear crosstalk to regulate cell division and imparts on cancer. These findings have implications on cancer racial disparities and can provide molecular tools for classification of TNBC, presenting IQGAP1 as a common target amenable to personalized medicine.

Copyright: © 2020 Osman et al.