ホスファチジルイノシトールリン酸脂質によるV-ATPase活性とオルガネラpHの制御

Regulation of V-ATPase Activity and Organelle pH by Phosphatidylinositol Phosphate Lipids.

• Subhrajit Banerjee
• Patricia M Kane

抄録

内腔pHとホスファチジルイノシトールリン酸塩（PIP）脂質の特徴的な分布は、すべての真核細胞の小器官の識別の中心的な特徴であり、小器官の機能にとっても重要である。V-ATPaseは、分泌経路と内分泌経路の複数の小器官に供給し、酸性化する保存されたプロトンポンプです。V-ATPase活性の完全な喪失は、高等動物では胚性致死、酵母では条件付き致死を引き起こすが、V-ATPase機能の部分的な喪失は複数の疾患状態と関連している。一方、多くの癌細胞は、V-ATPaseの発現と活性をアップレギュレーションすることにより、その病原性を増加させている。個々の小器官のpHは厳密に制御されており、機能に不可欠であるが、コンパートメント特異的なpH制御のメカニズムは完全には解明されていない。膜に含まれるPIPの量が小器官のpHに影響を与えることを示す証拠は数多く存在する。本研究では、PIPがV-ATPaseのサブユニットアイソフォームと直接相互作用し、V-ATPaseサブポピュレーションの局在を決定し、その制御に関与しているという最近の証拠を提示した。酵母細胞では、オルガネラ特異的なV-ATPaseサブユニットアイソフォームを1セットしか持たないため、ゴルジ体濃縮脂質PI(4)Pは、ゴルジ体濃縮aサブユニットアイソフォームStv1の細胞質ドメインに結合し、PI(4)P結合の損失は、ゴルジ体から液胞/リソソソームへのStv1を含むV-ATPaseの誤局在化をもたらします。対照的に、液胞/リソソームに富むシグナル脂質PI(3,5)Pのレベルは、Vph1 a-サブユニットアイソフォームを含むV-ATPasesのアセンブリと活性に影響を与えます。脂質相互作用を阻害するVph1アイソフォームの変異は、ストレスに対する感受性を増加させる。これらの研究により、酵母V-ATPaseのa-サブユニットアイソフォームの細胞質N末端ドメインにおけるPIP脂質の「zipコード」が解読され、PIP脂質とV-ATPaseサブユニットアイソフォームとの間の同様の相互作用が高等真核生物でも出現している。V-ATPaseへの直接的な影響に加えて、PIP脂質は他の膜輸送体との相互作用を介して間接的にオルガネラのpHに影響を与える可能性がある。本研究では、PIP脂質がオルガネラのpHに及ぼす直接的・間接的な影響、およびPIP脂質量とオルガネラのpHとの相互作用が機能的に及ぼす影響について議論する。

Luminal pH and the distinctive distribution of phosphatidylinositol phosphate (PIP) lipids are central identifying features of organelles in all eukaryotic cells that are also critical for organelle function. V-ATPases are conserved proton pumps that populate and acidify multiple organelles of the secretory and the endocytic pathway. Complete loss of V-ATPase activity causes embryonic lethality in higher animals and conditional lethality in yeast, while partial loss of V-ATPase function is associated with multiple disease states. On the other hand, many cancer cells increase their virulence by upregulating V-ATPase expression and activity. The pH of individual organelles is tightly controlled and essential for function, but the mechanisms for compartment-specific pH regulation are not completely understood. There is substantial evidence indicating that the PIP content of membranes influences organelle pH. We present recent evidence that PIPs interact directly with subunit isoforms of the V-ATPase to dictate localization of V-ATPase subpopulations and participate in their regulation. In yeast cells, which have only one set of organelle-specific V-ATPase subunit isoforms, the Golgi-enriched lipid PI(4)P binds to the cytosolic domain of the Golgi-enriched a-subunit isoform Stv1, and loss of PI(4)P binding results in mislocalization of Stv1-containing V-ATPases from the Golgi to the vacuole/lysosome. In contrast, levels of the vacuole/lysosome-enriched signaling lipid PI(3,5)P affect assembly and activity of V-ATPases containing the Vph1 a-subunit isoform. Mutations in the Vph1 isoform that disrupt the lipid interaction increase sensitivity to stress. These studies have decoded "zip codes" for PIP lipids in the cytosolic N-terminal domain of the a-subunit isoforms of the yeast V-ATPase, and similar interactions between PIP lipids and the V-ATPase subunit isoforms are emerging in higher eukaryotes. In addition to direct effects on the V-ATPase, PIP lipids are also likely to affect organelle pH indirectly, through interactions with other membrane transporters. We discuss direct and indirect effects of PIP lipids on organelle pH, and the functional consequences of the interplay between PIP lipid content and organelle pH.

Copyright © 2020 Banerjee and Kane.