プリオン様蛋白質の小胞を介した輸出と伝達

Hiding in plain sight: vesicle-mediated export and transmission of prion-like proteins.

• Mehdi Kabani

抄録

感染性タンパク質（プリオン）は、ヒトの神経変性疾患や糸状菌や酵母の遺伝的形質の原因となるタンパク質の非ネイティブな構造をしています。プリオン蛋白質は、高度に秩序化された自己永続性のあるフィブリル状の集合体を形成し、細胞から細胞へと縦横に移動します。これらの感染体の拡散は様々なメカニズムに依存しており、その中でも特に細胞外小胞（EV）を媒介とした移動が重要な役割を果たしている。酵母のSup35p翻訳ターミネーターのプリオン型は、[]ナンセンス抑制表現型を引き起こす。この魅力的な生物学的モデルは、感染性タンパク質凝集体の形成、伝播、および排除のメカニズムの理解を形作るのに役立った。我々は、Sup35pが可溶性感染状態と凝集した感染状態の両方で、EVを介して輸出されることを発見した。私たちは最近、多量のSup35pプリオン粒子が、グルコース飢餓状態の細胞では、酵母のペリプラズム小胞（PV）を介して酵母のペリプラズムに輸出されることを報告しました。EVとPVは大きさやタンパク質含量が異なり、それらの輸出は成長培地中のグルコースの利用可能性によって逆に制御されている。これらの観察は、酵母のプリオンの増殖方法についての現在の見解を見直させる重要なものであると考えている。そこで、これらの観察結果が酵母プリオンの伝播に与える影響について、いくつかの仮説を提案する。また、神経変性疾患に関与する病的蛋白質凝集体の小胞介在性輸出の分子機構を解明するための強力な生物学的モデルとして、酵母がどのように利用できるかについても議論する。

Infectious proteins or prions are non-native conformations of proteins that are the causative agents of devastating neurodegenerative diseases in humans and heritable traits in filamentous fungi and yeasts. Prion proteins form highly ordered self-perpetuating fibrillar aggregates that traffic vertically and horizontally from cell to cell. The spreading of these infectious entities relies on different mechanisms, among which the extracellular vesicles (EV)-mediated traffic. The prion form of the yeast Sup35p translation terminator causes the [] nonsense suppression phenotype. This fascinating biological model helped us shape our understanding of the mechanisms of formation, propagation and elimination of infectious protein aggregates. We discovered that Sup35p is exported via EV, both in its soluble and aggregated infectious states. We recently reported that high amounts of Sup35p prion particles are exported to the yeast periplasm via periplasmic vesicles (PV) in glucose-starved cells. EV and PV are different in terms of size and protein content, and their export is inversely regulated by glucose availability in the growth medium. We believe these are important observations that should make us revise our current view on the way yeast prions propagate. Hence, I propose several hypotheses as to the significance of these observations for the transmission of yeast prions. I also discuss how yeast could be used as a powerful tractable biological model to investigate the molecular mechanisms of vesicle-mediated export of pathological protein aggregates implicated in neurodegenerative diseases.

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