上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の結合部位の分子動力学解析

Molecular Dynamics Analysis of Binding Sites of Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitors.

• Dong-Dong Li
• Ting-Ting Wu
• Pan Yu
• Zhen-Zhong Wang
• Wei Xiao
• Yan Jiang
• Lin-Guo Zhao

抄録

上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の開発は、現在進行形で挑戦的な研究分野である。しかし、EGFRの結合部位の動的な動きが正確に描かれておらず、EGFR TKIの改良の妨げとなっている。このため、本研究では、約33個のタンパク質複合体（32個のEGFRタンパク質と1個のErbB4タンパク質）を慎重にキュレーションし、分子動力学シミュレーションにより結合部位の動的な動きを調べました。その結果、T790M変異が結合部位の動的運動に影響を与えることが明らかになった。また、回旋半径()の解析から、T790Mはわずかに回旋半径()の値を収縮させ、EGFR結合部位の形状に影響を与えることが明らかになった。さらに興味深いことに、この値はほとんどの阻害剤の阻害活性と弱い相関を示すことがわかった。最高のスコアリング関数であるXscoreでは、高活性のEGFR阻害剤を区別することができないため、生物学的活性との関係は我々の関心事である。結合部位に由来する主要残基の二乗平均揺らぎ（RMSF）解析を行ったところ、最も柔軟性の高い残基はASP800であり、RMSF値が小さい定常残基ALA743に対してRMSF値が大きく、他の2つの残基（MET793とLEU844）は分子認識に関与していると考えられることが示された。つまり、得られた結果は、新規EGFRキナーゼ阻害剤の開発の指針としてより有効であると考えられる。

The development of an epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) is an ongoing and challenging research field. However, the dynamic motion of the binding site of EGFR has not been accurately depicted, hindering the improvement of EGFR TKI. For this reason, about 33 protein complexes (32 EGFR proteins plus 1 ErbB4 protein) were carefully curated and subsequently studied for dynamic movements of their binding sites by molecular dynamics simulations in this study. The analysis of root mean square deviation (RMSD) revealed that T790M mutation can make an impact on dynamic motion of binding sites; the RMSD value of the EGFR binding site was unrelated to inhibitory activity. The analysis of the radius of gyration () revealed that T790M can slightly shrink the value of , thereby influencing the shape of the EGFR binding site. More interestingly, the value can exhibit weak correlation with inhibitory activity of most inhibitors. The relationship between and biological activity deserve our serious interest since the best scoring function, Xscore, cannot distinguish highly active EGFR inhibitors. The root mean square fluctuation (RMSF) analysis of key residues derived from binding sites indicated that the most flexible residue was ASP800 with a large RMSF value against the steady residue ALA743 with a small RMSF value, and two other residues (MET793 and LEU844) were supposed to be involved with molecular recognition. In short, the obtained results would be more effective for guiding the development of a novel EGFR kinase inhibitor.

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