EIF6遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異。Shwachman-Diamond症候群の新形態？

Heterozygous missense variant in EIF6 gene: A novel form of Shwachman-Diamond syndrome?

• Ai Ling Koh
• Carine Bonnard
• Jiin Ying Lim
• Woei Kang Liew
• Koh Cheng Thoon
• Terrence Thomas
• Nur Ain Binte Ali
• Alvin Yu Jin Ng
• Sumanty Tohari
• Kong Boo Phua
• Byrappa Venkatesh
• Bruno Reversade
• Saumya Shekhar Jamuar

抄録

Shwachman-Diamond症候群（SDS）は、外分泌膵臓機能不全、血液学的異常、骨の異常を特徴とする稀な多系統リボソームバイオジェネシス障害である。患者の約90％がSBDS遺伝子の二重項変異を有する。さらに3つの遺伝子-EFL1、DNAJC21、SRP54がSDS表現型と関連していることが報告されている。しかし、患者の10％程度では原因が不明なままである。ここでは、新生児期に汎血球減少症、肝脾腫を伴う肝トランスアミナーゼ炎、発育遅延を呈し、その後、吸収不良と成長不良を合併した膵臓機能不全を発症した6歳の中国人の男児を報告する。エクソームシークエンシングにより、EIF6の新規なデノボヘテロ変異（c.182G>T, p.Arg61Leu）が同定された。EIF6タンパク質はリボソーム成熟を阻害し、リボソーム成熟の後期段階でSBDSとEFL1タンパク質によって除去される。EIF6とSBDSおよびEFL1との相互作用を考えると、我々はEIF6のヘテロ接合型変異がShwachman-Diamond様表現型の新たな原因であると仮定した。我々は、この関連性を支持するために、SBDS、EFL1、DNAJC21、SRP54遺伝子に変異のある患者の表現型と我々の患者の表現型を比較した。この新規な表現型の症例をより多く見つけることができれば、遺伝的病因との関連性をより強固なものにすることができるだろう。

Shwachman-Diamond syndrome (SDS) is a rare multisystem ribosomal biogenesis disorder characterized by exocrine pancreatic insufficiency, hematologic abnormalities and bony abnormalities. About 90% of patients have biallelic mutations in SBDS gene. Three additional genes-EFL1, DNAJC21 and SRP54 have been reported in association with a SDS phenotype. However, the cause remains unknown for ~10% of patients. Herein, we report a 6-year-old Chinese boy, who presented in the neonatal period with pancytopenia, liver transaminitis with hepatosplenomegaly and developmental delay, and subsequently developed pancreatic insufficiency complicated by malabsorption and poor growth. Exome sequencing identified a novel de novo heterozygous variant in EIF6 (c.182G>T, p.Arg61Leu). EIF6 protein inhibits ribosomal maturation and is removed in the late steps of ribosomal maturation by SBDS and EFL1 protein. Given the interaction of EIF6 with SBDS and EFL1, we postulate heterozygous variants in EIF6 as a novel cause of Shwachman-Diamond-like phenotype. We compared the phenotype of our patient with those in patients with mutation in SBDS, EFL1, DNAJC21, and SRP54 genes to support this association. Identification of more cases of this novel phenotype would strengthen the association with the genetic etiology.

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