日本語AIでPubMedを検索
小児小脳悪性腫瘍の治療を目的とした抗がん剤HSV G207のヒト初の第1相免疫療法臨床試験のデザインと根拠
Design and Rationale for First-In-Human Phase 1 Immunovirotherapy Clinical Trial of Oncolytic HSV G207 to Treat Malignant Pediatric Cerebellar Brain Tumors.
PMID: 32657154 DOI: 10.1089/hum.2020.101.
抄録
脳腫瘍は最も一般的な小児固形新生物であり、小児がんに関連した罹患率および死亡率の主要原因である。成人の脳腫瘍のほとんどが上前頭性で大脳に発生するのに対し、小児の脳腫瘍の大部分は下前頭性で後窩、具体的には小脳に発生する。発育中の脳に有害な積極的な治療（手術、放射線、および/または化学療法）にもかかわらず、悪性小脳腫瘍の転帰は容認できない。オンコロイドビロセラピーのような新しい治療法/アプローチが緊急に必要である。前臨床試験および先行臨床試験では、遺伝子操作されたオンコロイド性単純ヘルペスウイルス（HSV-1）G207が小脳悪性腫瘍を安全に標的とし、脊髄転移やレプトメニンジア病変を含む疾患の局所および遠隔部位で抗腫瘍免疫反応を誘導する可能性があることが示唆されている。ここでは，HSV G207の再発小脳悪性腫瘍を対象としたヒト初の免疫療法第1相臨床試験の根拠，デザイン，意義について概説する。我々は、小脳腫瘍内カテーテルを介してウイルスを接種する際のユニークな課題について議論している。この試験では、4つの用量コホートを用いた従来型の3+3のシングルアーム、オープンラベルのデザインを採用している。主な目的は、再発・進行性の悪性小児小脳腫瘍に対するG207と放射線との併用療法の安全性と忍容性を評価することである。生検で再発・進行を確認した後、1～4本の体腔内カテーテルを留置し、6時間かけてG207をコントロールレートで注入した後、ベッドサイドでカテーテルを除去する。ウイルス接種後24時間以内に放射線照射を行う。患者は毒性やウイルス脱落の有無を注意深く観察する。有効性は、放射線反応、パフォーマンススコア、無増悪生存率、全生存率、生活の質を測定することによって評価される。得られたデータは、高悪性度の脳腫瘍の小児に対して、より効果的で毒性の低い治療法を開発するための我々の努力にとって非常に貴重なものとなるだろう。
Brain tumors represent the most common pediatric solid neoplasms and leading cause of childhood cancer-related morbidity and mortality. While most adult brain tumors are supratentorial and arise in the cerebrum, the majority of pediatric brain tumors are infratentorial and arise in the posterior fossa, specifically the cerebellum. Outcomes from malignant cerebellar tumors are unacceptable despite aggressive treatments (surgery, radiation, and/or chemotherapy) that are harmful to the developing brain. Novel treatments/approaches like oncolytic virotherapy are urgently needed. Preclinical and prior clinical studies suggest that genetically engineered oncolytic herpes simplex virus (HSV-1) G207 can safely target cerebellar malignancies and has potential to induce an anti-tumor immune response at local and distant sites of disease including spinal metastases and leptomeningeal disease. Herein, we outline the rationale, design and significance of a first-in-human immunotherapy Phase 1 clinical trial targeting recurrent cerebellar malignancies with HSV G207 combined with a single low-dose of radiation (5 Gy), designed to enhance virus replication and innate and adaptive immune responses. We discuss the unique challenges of inoculating virus via intratumoral catheters into cerebellar tumors. The trial utilizes a single arm, open-label, traditional 3 + 3 design with four dose cohorts. The primary objective is to assess safety and tolerability of G207 with radiation in recurrent/progressive malignant pediatric cerebellar tumors. After biopsy to prove recurrence/progression, 1-4 intratumoral catheters will be placed followed by a controlled-rate infusion of G207 over 6 hours followed by the removal of catheters at the bedside. Radiation will be given within 24 hours of virus inoculation. Patients will be monitored closely for toxicity and virus shedding. Efficacy will be assessed by measuring radiographic response, performance score, progression-free and overall survival, and quality of life. The data obtained will be invaluable in our efforts to produce more effective and less-toxic therapies for children with high-grade brain tumors.