アルツハイマー病の疾患修飾療法の中止：現状と今後の展望

Discontinued disease-modifying therapies for Alzheimer's disease: status and future perspectives.

• Bruno P Imbimbo
• Madia Lozupone
• Mark Watling
• Francesco Panza

抄録

はじめに:

アルツハイマー病（AD）は認知症の主な原因であり、患者、介護者、医療制度にとって大きな負担となっています。20年以上にもわたって、効果的な疾患修飾薬を見つけることができませんでした。脳内のアミロイドβ（Aβ）蓄積は認知機能の低下を予測するが、多くの薬剤候補によってプラーク負荷を効果的に減少させても、臨床的に有意な効果は得られていない。同様のパターンは、高リン酸化タウを標的とした薬剤にも見られるようになってきており、神経炎症がADの発症に重要な役割を果たしていることが明らかになっているにもかかわらず、抗炎症薬の試験は陰性となっている。

INTRODUCTION: Alzheimer's disease (AD) is the main cause of dementia and represents a huge burden for patients, carers and healthcare systems. Extensive efforts for over twenty years have failed to find effective disease-modifying drugs. Although amyloid-β (Aβ) accumulation in the brain predicts cognitive decline, effective reduction of plaque load by numerous drug candidates has not yielded significant clinical benefits. A similar pattern is now emerging for drugs which target hyperphosphorylated tau, and trials with anti-inflammatory drugs have been negative despite neuroinflammation appearing to have a crucial role in AD pathogenesis.

対象範囲:

本論文では、AD治療薬の開発中に開発中止となった主要な薬剤をレビューし、現在および代替的なアプローチのための将来の展望を明らかにする。

AREAS COVERED: This article reviews key drugs that have been discontinued while in development for AD and delineates the future landscape for present and alternative approaches.

専門家の意見:

抗Aβ薬はADのAβカスケード仮説の検証に失敗してきた。初期の知見は、同じことがタウを標的とした治療薬で起こっていることを示唆しており、抗タウ薬のみに将来の研究を集中させることは不適切である。アポリポ蛋白E、免疫調節、血漿交換、タンパク質のオートファジーとクリアランス、ミトコンドリア機能障害、グルコース代謝異常、神経血管ユニットのサポート、エピジェネティックな制御障害、シナプスの損失と機能障害、微生物相の異常、併用療法など、他のターゲットを追求すべきである。一方、他の適応症で承認された薬剤の再利用は、科学的根拠と強固な前臨床エビデンスが存在する場合に正当化される。

EXPERT OPINION: Anti-Aβ drugs have failed to validate the Aβ cascade hypothesis of AD. Early findings suggest that the same is happening with therapeutics targeting tau and focussing future research solely on anti-tau drugs is inappropriate. Alternative targets should be pursued, including apolipoprotein E, immunomodulation, plasma exchange, protein autophagy and clearance, mitochondrial dysfunction, abnormal glucose metabolism, neurovascular unit support, epigenetic dysregulation, synaptic loss and dysfunction, microbiota dysbiosis, and combination therapies. Meanwhile, repurposing of drugs approved for other indications is justified where scientific rationale and robust preclinical evidence exist.