脳神経スルホトランスフェラーゼの基質となるセレブロシド類似体の合成と構造活性相関、および競合的阻害剤の発見

Synthesis and structure-activity relationships of cerebroside analogues as substrates of cerebroside sulphotransferase and discovery of a competitive inhibitor.

• Wenjin Li
• Joren Guillaume
• Younis Baqi
• Isabell Wachsmann
• Volkmar Gieselmann
• Serge Van Calenbergh
• Christa E Müller

抄録

メタクロマティック・ホワイトジストロフィー（MLD）は、アリールスルファターゼAという酵素の機能不全によって特徴づけられる稀な遺伝性疾患であり、リソソゾームに脳脊髄液の硫酸塩（スルファチド）が蓄積され、患者の脱髄を引き起こす。酵素ガラクトシルセラミド（セレブロシド）スルホトランスフェラーゼ（CST）は、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホスルフェート（PAPS）からスルファチドを産生するセレブロシドへの硫酸基の移動を触媒します。CSTの阻害によるアリールスルファターゼAの基質還元療法が有望な治療法として提案された。競合的なCST阻害剤を同定するために、基質であるガラクトシルセラミドのアノマー位、アシル置換基、炭水化物部位を変化させた類似体を合成し、その構造活性相関を調べた。その結果、ほとんどの化合物が基質として振る舞う中、α-ガラクトシルセラミドが最初の競合的CST阻害剤として同定された。この化合物は、現在のところ低分子治療薬が利用できないこの悲惨な疾患（MLD）の治療薬開発のための新たなリード構造となる可能性があります。

Metachromatic leukodystrophy (MLD) is a rare genetic disease characterised by a dysfunction of the enzyme arylsulphatase A leading to the lysosomal accumulation of cerebroside sulphate (sulphatide) causing subsequent demyelination in patients. The enzyme galactosylceramide (cerebroside) sulphotransferase (CST) catalyses the transfer of a sulphate group from 3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulphate (PAPS) to cerebrosides producing sulphatides. Substrate reduction therapy for arylsulphatase A by inhibition of CST was proposed as a promising therapeutic approach. To identify competitive CST inhibitors, we synthesised and investigated analogues of the substrate galactosylceramide with variations at the anomeric position, the acyl substituent and the carbohydrate moiety, and investigated their structure-activity relationships. While most of the compounds behaved as substrates, α-galactosylceramide was identified as the first competitive CST inhibitor. Compound can serve as a new lead structure for the development of drugs for the treatment of this devastating disease, MLD, for which small molecule therapeutics are currently not available.