システイニル・ロイコトリエン受容体1遺伝子のメチル化は、交通関連の大気汚染にさらされた喘息患者の肺機能と関連している

Methylation of cysteinyl leukotriene receptor 1 genes associates with lung function in asthmatics exposed to traffic-related air pollution.

• Nathan Rabinovitch
• Meaghan J Jones
• Nicole Gladish
• Anna V Faino
• Matthew Strand
• Alexander M Morin
• Julie MacIsaac
• David T S Lin
• Paul R Reynolds
• Amrit Singh
• Erwin W Gelfand
• Michael S Kobor
• Christopher Carlsten

抄録

大気汚染は肺機能の早期低下と喘息に関連するシステイニルイコトリエン（CysLT）の増加と関連しているが、この急激な反応に関連する生物学的経路は明らかにされていない。16人の成人喘息患者を対象とした無作為化対照ディーゼル排気ガス（DE）チャレンジ試験では、曝露由来の尿中ロイコトリエンE4（uLTE4、システイニル・ロイコトリエン産生のバイオマーカー）の増加は、曝露後6時間以内の1秒間の強制呼気量（FEV）の減少と相関していた（p=0.04）。曝露に起因するuLTE4の増加は、末梢血単核細胞におけるCysLT受容体1（CysLTR1）メチル化の増加と相関しており（p=0.02）、CysLTR1発現の減少とわずかに相関していた（p=0.06）。また、CysLTR1発現の低下は、FEVの低下と相関していた（p=0.0007）。このメチル化の増加は、CysLTR1のメチル化の減少と相関し（p=0.001）、CysLTR1発現の増加とわずかに相関し（p=0.06）、CysLTR1発現の増加はFEVの増加と相関し（p=0.0007）、CysLTR1発現の増加はFEVの増加と相関した（p=0.0007）。これらのデータから、CysLTR1関連のメチル化と遺伝子発現の変化を介して、DE曝露に起因するCysLTレベルの上昇と肺機能の低下を結びつけるメカニズムの可能性が示唆された。

Air pollution is associated with early declines in lung function and increased levels of asthma-related cysteinyl leukotrienes (CysLT) but a biological pathway linking this rapid response has not been delineated. In this randomized controlled diesel exhaust (DE) challenge study of 16 adult asthmatics, increased exposure-attributable urinary leukotriene E4 (uLTE4, a biomarker of cysteinyl leukotriene production) was correlated (p = 0.04) with declines in forced expiratory volume in 1-second (FEV) within 6 hours of exposure. Exposure-attributable uLTE4 increases were correlated (p = 0.02) with increased CysLT receptor 1 (CysLTR1) methylation in peripheral blood mononuclear cells which, in turn, was marginally correlated (p = 0.06) with decreased CysLTR1 expression. Decreased CysLTR1 expression was, in turn, correlated (p = 0.0007) with FEV declines. During the same time period, increased methylation of GPR17 (a negative regulator of CysLTR1) was observed after DE exposure (p = 0.02); this methylation increase was correlated (p = 0.001) with decreased CysLTR1 methylation which, in turn, was marginally correlated (p = 0.06) with increased CysLTR1 expression; increased CysLTR1 expression was correlated (p = 0.0007) with FEV increases. Collectively, these data delineate a potential mechanistic pathway linking increased DE exposure-attributable CysLT levels to lung function declines through changes in CysLTR1-related methylation and gene expression.