アルツハイマー病リスク遺伝子はタウ依存性ネットワーク亢進性を誘導する

Alzheimer's disease risk gene induces Tau-dependent network hyperexcitability.

• Yuliya Voskobiynyk
• Jonathan R Roth
• J Nicholas Cochran
• Travis Rush
• Nancy Vn Carullo
• Jacob S Mesina
• Mohammad Waqas
• Rachael M Vollmer
• Jeremy J Day
• Lori L McMahon
• Erik D Roberson

抄録

ゲノムワイドな関連研究により、この遺伝子座はアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスクの主要なモジュレーターであることが明らかになった。ADへの寄与を理解する上での限界の一つは、脳内での未知の機能である。ADに関連する変異体は一般的にノンコーディングであり、発現が変化する可能性が高い。ここでは、培養ラット海馬ニューロンにおいて、ヒトBIN1の主要なニューロンアイソフォームの発現を増加させることの効果を決定した。BIN1の発現が高いほど、多電極アレイ上でのネットワークの興奮性、シナプス伝達頻度の増加、カルシウム過渡現象の増加が誘導され、BIN1の増加がニューロンの活動を促進していることが示された。これらの効果がニューロン生理に及ぼすメカニズムを調べたところ、BIN1はL型電圧ゲーテッドカルシウムチャネル（LVGCC）と相互作用し、ラット海馬ニューロンとマウス脳ではBIN1とLVGCCの相互作用がタウによって調節されていることがわかった。最後に、タウを減少させることで、BIN1が誘発するネットワークの過興奮性が抑制された。これらのデータは、BIN1の神経細胞機能を明らかにするものであり、BIN1がADにおけるTau依存性の過興奮性に関与している可能性を示唆している。

Genome-wide association studies identified the locus as a leading modulator of genetic risk in Alzheimer's disease (AD). One limitation in understanding 's contribution to AD is its unknown function in the brain. AD-associated variants are generally noncoding and likely change expression. Here, we determined the effects of increasing expression of the major neuronal isoform of human BIN1 in cultured rat hippocampal neurons. Higher BIN1 induced network hyperexcitability on multielectrode arrays, increased frequency of synaptic transmission, and elevated calcium transients, indicating that increasing BIN1 drives greater neuronal activity. In exploring the mechanism of these effects on neuronal physiology, we found that BIN1 interacted with L-type voltage-gated calcium channels (LVGCCs) and that BIN1-LVGCC interactions were modulated by Tau in rat hippocampal neurons and mouse brain. Finally, Tau reduction prevented BIN1-induced network hyperexcitability. These data shed light on BIN1's neuronal function and suggest that it may contribute to Tau-dependent hyperexcitability in AD.

© 2020, Voskobiynyk et al.