MAGGIE: 転写因子の結合と機能を媒介するDNA配列モチーフを同定するための遺伝的変異を利用する

MAGGIE: leveraging genetic variation to identify DNA sequence motifs mediating transcription factor binding and function.

• Zeyang Shen
• Marten A Hoeksema
• Zhengyu Ouyang
• Christopher Benner
• Christopher K Glass

抄録

モチベーション:

調節エレメントの遺伝的変異は、TF結合モチーフを変異させることで転写因子（TF）結合を変化させることができ、その結果、調節エレメントの活性に影響を与える可能性がある。しかし、どのモチーフが変異した場合に転写制御に影響を与えやすいのかは不明である。現在のモチーフ解析ツールは、機能との関連性を持たないモチーフの豊富さに基づいてTFを優先的に解析するか、あるいはモチーフとその機能的効果の間に直線性があると仮定しているため、その応用には限界がある。

MOTIVATION: Genetic variation in regulatory elements can alter transcription factor (TF) binding by mutating a TF binding motif, which in turn may affect the activity of the regulatory elements. However, it is unclear which motifs are prone to impact transcriptional regulation if mutated. Current motif analysis tools either prioritize TFs based on motif enrichment without linking to a function or are limited in their applications due to the assumption of linearity between motifs and their functional effects.

結果:

本研究では、TFの結合と機能を媒介するモチーフを同定するための新規手法であるMAGGIE（Motif Alteration Genome-wide to Globally Investigate Elements）を紹介します。MAGGIEは、多様な遺伝子型からの測定値を活用することで、線形関係を仮定することなく、モチーフの変異とエピゲノムの特徴の変化を関連付ける統計的手法を用いている。シミュレーションデータと生物学的データの両方を用いて、さまざまなアプリケーションでMAGGIEのベンチマークを行い、最先端のモチーフ解析アプローチと比較して感度と特異性が向上していることを実証しています。また、MAGGIEを用いて、炎症性マクロファージにおけるNF-κB因子の多様な機能について新たな知見を得ることで、p65-p50結合と転写活性化との関連、およびp65を欠いたp50結合と転写抑制との関連を明らかにしました。

RESULTS: We present MAGGIE (Motif Alteration Genome-wide to Globally Investigate Elements), a novel method for identifying motifs mediating TF binding and function. By leveraging measurements from diverse genotypes, MAGGIE uses a statistical approach to link mutations of a motif to changes of an epigenomic feature without assuming a linear relationship. We benchmark MAGGIE across various applications using both simulated and biological datasets and demonstrate its improvement in sensitivity and specificity compared with the state-of-the-art motif analysis approaches. We use MAGGIE to gain novel insights into the divergent functions of distinct NF-κB factors in pro-inflammatory macrophages, revealing the association of p65-p50 co-binding with transcriptional activation and the association of p50 binding lacking p65 with transcriptional repression.

利用可能性と実装:

MAGGIEのPythonパッケージは、https://github.com/zeyang-shen/maggie で自由に入手できます。本研究のために生成されたNF-κB ChIP-seqデータのアクセッション番号はGene Expression Omnibus.GSE144070。

AVAILABILITY AND IMPLEMENTATION: The Python package for MAGGIE is freely available at https://github.com/zeyang-shen/maggie. The accession number for the NF-κB ChIP-seq data generated for this study is Gene Expression Omnibus: GSE144070.

補足情報:

補足データはBioinformatics onlineで入手可能。

SUPPLEMENTARY INFORMATION: Supplementary data are available at Bioinformatics online.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press.