表現型駆動型の薬物-標的相互作用予測と患者の電子カルテに基づいた臨床的裏付けを組み合わせて創薬を目指す

Combining phenome-driven drug-target interaction prediction with patients' electronic health records-based clinical corroboration toward drug discovery.

• Mengshi Zhou
• Chunlei Zheng
• Rong Xu

抄録

モチベーション:

ヒトの表現型データを用いて薬物-標的相互作用（DTI）を予測することは、動物実験とヒトの臨床結果との間のトランスレーショナルギャップを解消する可能性を秘めている。ヒトの表現型データを用いた薬物標的相互作用（DTI）予測の課題の一つは、多様な薬物と疾患の表現型の関係を統合し、モデル化することである。本研究では、7,200万人の患者を対象とした大量の薬物・疾患の臨床観察表現型と電子カルテ（EHR）を活用し、DTI予測と臨床的裏付けをシームレスに組み合わせることで、新たな統合的な計算機的創薬アプローチを開発しました。

MOTIVATION: Predicting drug-target interactions (DTIs) using human phenotypic data have the potential in eliminating the translational gap between animal experiments and clinical outcomes in humans. One challenge in human phenome-driven DTI predictions is integrating and modeling diverse drug and disease phenotypic relationships. Leveraging large amounts of clinical observed phenotypes of drugs and diseases and electronic health records (EHRs) of 72 million patients, we developed a novel integrated computational drug discovery approach by seamlessly combining DTI prediction and clinical corroboration.

結果:

我々は、1430種類の薬剤、4251種類の副作用、1059種類の疾患、17860種類の遺伝子のうち、855904種類の表現型と遺伝的関係をモデル化し、ネットワークベースのDTI予測システム(TargetPredict)を開発した。我々はTargetPredictをde novoクロスバリデーションで体系的に評価し、最先端の表現型駆動型DTI予測アプローチと比較した。米国で580万人以上が罹患しているアルツハイマー病（AD）の新規リポジショニング候補薬の同定にTargetPredictを適用しました。7,200万人以上の患者のEHRを用いて、上位のリポジショニング候補薬の臨床効率を評価しました。910種類の薬剤を用いて評価したde novoクロスバリデーションにおいて、レシーバー操作特性（ROC）曲線下面積は0.97でした。TargetPredictは、精度-リコール曲線で測定されるように、最先端の表現型駆動型DTI予測システムよりも優れていました［平均精度（MAP）で測定：0.28対0.23、P値＜0.0001］。EHRベースの症例対照研究では、処方されたトップランクの再配置薬がAD診断の低いオッズと有意に関連していることが明らかになった。例えば、2型糖尿病治療薬であるリラグルチドの処方は、AD診断のリスク低下と有意に関連していることを示した［調整オッズ比（AOR）：0.76；95％信頼区間（CI）（0.70、0.82）、P値＜0.0001］。まとめると、計算によるDTI予測と大規模な患者のEHRをベースとした臨床的裏付けをシームレスに組み合わせた我々の統合的なアプローチは、複雑な疾患に対する新規の創薬標的や創薬候補を迅速に同定する上で高い可能性を秘めていると言えます。

RESULTS: We developed a network-based DTI prediction system (TargetPredict) by modeling 855 904 phenotypic and genetic relationships among 1430 drugs, 4251 side effects, 1059 diseases and 17 860 genes. We systematically evaluated TargetPredict in de novo cross-validation and compared it to a state-of-the-art phenome-driven DTI prediction approach. We applied TargetPredict in identifying novel repositioned candidate drugs for Alzheimer's disease (AD), a disease affecting over 5.8 million people in the United States. We evaluated the clinical efficiency of top repositioned drug candidates using EHRs of over 72 million patients. The area under the receiver operating characteristic (ROC) curve was 0.97 in the de novo cross-validation when evaluated using 910 drugs. TargetPredict outperformed a state-of-the-art phenome-driven DTI prediction system as measured by precision-recall curves [measured by average precision (MAP): 0.28 versus 0.23, P-value < 0.0001]. The EHR-based case-control studies identified that the prescriptions top-ranked repositioned drugs are significantly associated with lower odds of AD diagnosis. For example, we showed that the prescription of liraglutide, a type 2 diabetes drug, is significantly associated with decreased risk of AD diagnosis [adjusted odds ratios (AORs): 0.76; 95% confidence intervals (CI) (0.70, 0.82), P-value < 0.0001]. In summary, our integrated approach that seamlessly combines computational DTI prediction and large-scale patients' EHRs-based clinical corroboration has high potential in rapidly identifying novel drug targets and drug candidates for complex diseases.

利用可能性と実装:

nlp.case.edu/public/data/TargetPredict.

AVAILABILITY AND IMPLEMENTATION: nlp.case.edu/public/data/TargetPredict.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press.