マウスおよびヒト狭窄性腎における細胞老化の増加。間葉系幹細胞の効果

Increased cellular senescence in the murine and human stenotic kidney: Effect of mesenchymal stem cells.

• Seo Rin Kim
• Xiangyu Zou
• Hui Tang
• Amrutesh S Puranik
• Abdelrhman M Abumoawad
• Xiang-Yang Zhu
• LaTonya J Hickson
• Tamara Tchkonia
• Stephen C Textor
• James L Kirkland
• Lilach O Lerman

抄録

細胞ストレスは、細胞老化と定義されている超絶的な成長停止をもたらす可能性がある。狭窄性腎（STK）の虚血や腎動脈狭窄（RAS）による損傷は、細胞の老化と関連している可能性がある。間葉系幹細胞（MSC）はSTK損傷のいくつかの形態を減少させるが、RASにおける細胞老化を逆転させる能力は不明である。我々は、RASがSTKの老化を誘発し、それがMSCによって改善されるのではないかと仮説を立てた。マウスは、4週間後にRAS、2週間前に脂肪組織由来のMSCで処理したRAS、またはシャムのいずれかで研究した。ＳＴＫ老化関連β-ガラクトシダーゼ（ＳＡ-β-Ｇａｌ）活性を測定した。タンパク質および遺伝子発現を用いて、老化および老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を評価し、腎線維化、炎症および毛細血管密度の染色を行った。さらに、自己脂肪組織由来のMSCを導入していない、または導入後3ヶ月以内のリノベ ル高血圧症（RVH）患者、および健康なボランティア（HV）において、p16+およびp21+の尿中エクソソームとして老化を評価した。RASマウスでは、STK SA-β-Gal活性が増加し、老化とSASPマーカーの発現が顕著に上昇した。腎機能、線維化、炎症、毛細血管密度を改善し、SA-β-Gal活性を低下させたが、ほとんどの老化とSASPレベルは変化しなかった。同様に、ヒトRVHでは、p21+の尿中エクソソームはHVと比較して上昇し、MSCによってわずかに改善されただけであったが、p16+のエクソソームは変化しなかった。このことから、RASはマウス、ヒトともに腎老化を誘発していると考えられる。MSCは腎傷害を減少させるが、腎老化を部分的に緩和するにすぎない。これらの観察結果は、RASにおける標的化された老廃物処理療法の探索を支持するものである。

Cell stress may give rise to insuperable growth arrest, which is defined as cellular senescence. Stenotic kidney (STK) ischemia and injury induced by renal artery stenosis (RAS) may be associated with cellular senescence. Mesenchymal stem cells (MSCs) decrease some forms of STK injury, but their ability to reverse senescence in RAS remains unknown. We hypothesized that RAS evokes STK senescence, which would be ameliorated by MSCs. Mice were studied after 4 weeks of RAS, RAS treated with adipose tissue-derived MSCs 2 weeks earlier, or sham. STK senescence-associated β-galactosidase (SA-β-Gal) activity was measured. Protein and gene expression was used to assess senescence and the senescence-associated secretory phenotype (SASP), and staining for renal fibrosis, inflammation, and capillary density. In addition, senescence was assessed as p16+ and p21+ urinary exosomes in patients with renovascular hypertension (RVH) without or 3 months after autologous adipose tissue-derived MSC delivery, and in healthy volunteers (HV). In RAS mice, STK SA-β-Gal activity increased, and senescence and SASP marker expression was markedly elevated. MSCs improved renal function, fibrosis, inflammation, and capillary density, and attenuated SA-β-Gal activity, but most senescence and SASP levels remained unchanged. Congruently, in human RVH, p21+ urinary exosomes were elevated compared to HV, and only slightly improved by MSC, whereas p16+ exosomes remained unchanged. Therefore, RAS triggers renal senescence in both mice and human subjects. MSCs decrease renal injury, but only partly mitigate renal senescence. These observations support exploration of targeted senolytic therapy in RAS.

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