FGF21は、p38 MAPK/c-Jun軸を刺激することで、末梢性ミエリンの発生を阻害します

FGF21 impedes peripheral myelin development by stimulating p38 MAPK/c-Jun axis.

• Yunzhong Zhang
• Ketao Jiang
• Guoqing Xie
• Jie Ding
• Su Peng
• Xiaoyu Liu
• Cheng Sun
• Xin Tang

抄録

線維芽細胞増殖因子21（FGF21）は、主に肝臓から分泌される代謝ストレスホルモンである。FGF21は、エネルギーの恒常性維持に重要な役割を果たすことが知られているほか、中枢神経系では損傷後の再石灰化を促進することが知られています。本研究では、末梢神経系（PNS）におけるFGF21の再髄化における潜在的な役割を検討しました。末梢神経系のミエリン形成において、FGF21の発現はミエリン遺伝子の発現と逆相関していた。培養初代シュワン細胞（SC）では、組換えFGF21の適用により、Oct6、Krox20、Mbp、Mpz、Pmp22を含むミエリン化関連遺伝子の発現が大幅に減少することが明らかになった。したがって、新生児ラットにFGF21を投与すると、坐骨神経の骨髄化が顕著に緩和されることがわかった。逆に、抗FGF21抗体を投与すると骨髄化が促進されます。また、抗FGF21抗体の投与により、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の両方が刺激されることが明らかになりました。その結果、FGF21 は ERK ではなく p38 MAPK/c-Jun 軸を標的としていることが明らかになりました。以上の結果から、FGF21 は p38 MAPK/c-Jun の活性化を介して、神経系におけるミエリンの発達過程のネガティブレギュレーターとして作用し、FGF21 の新たな側面を提供していると考えられます。

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) as a metabolic stress hormone, is mainly secreted by the liver. In addition to its well-defined roles in energy homeostasis, FGF21 has been shown to promote remyelination after injury in the central nervous system. In the current study, we sought to examine the potential roles of FGF21 in the peripheral nervous system (PNS) myelination. In the PNS myelin development, Fgf21 expression was reversely correlated with myelin gene expression. In cultured primary Schwann cells (SCs), the application of recombinant FGF21 greatly attenuates myelination-associated gene expression, including Oct6, Krox20, Mbp, Mpz, and Pmp22. Accordingly, the injection of FGF21 into neonatal rats markedly mitigates the myelination in sciatic nerves. On the contrary, the infusion of the anti-FGF21 antibody accelerates the myelination. Mechanistically, both extracellular signal-regulated kinase (ERK) and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) were stimulated by FGF21 in SCs and sciatic nerves. Following experiments including pharmaceutical intervention and gene manipulation revealed that the p38 MAPK/c-Jun axis, rather than ERK, is targeted by FGF21 for mediating its repression on myelination in SCs. Taken together, our data provide a new aspect of FGF21 by acting as a negative regulator for the myelin development process in the PNS via activation of p38 MAPK/c-Jun.

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