カスパーゼ8の遮断によって誘導される細胞死のクロストークを回避するためのユニークな細菌の戦術

A unique bacterial tactic to circumvent the cell death crosstalk induced by blockade of caspase-8.

• Hiroshi Ashida
• Chihiro Sasakawa
• Toshihiko Suzuki

抄録

大腸上皮の侵入性細菌感染に伴い、宿主細胞は病原体を排除するためにいくつかのタイプの細胞死を誘導する。例えば、ネクロプトーシスはRIPK依存性の溶解性細胞死であり、アポトーシスが阻害されると細胞内病原体を完全に排除するバックアップシステムとして機能する；この現象は「細胞死クロストーク」と呼ばれている。腸内病原体の中には、複製ニッチを維持して細胞内で増殖するために、III型分泌系を介してエフェクターを送達することで上皮細胞死を防ぐものがあるが、このようなエフェクターを送達することで上皮細胞死を防ぐことができる。本研究では、シゲラ菌が、OspC1エフェクターによるアポトーシスの阻害と、OspD3エフェクターによるネクロプトーシスの阻害という二重のメカニズムを介して宿主細胞死のクロストークをハイジャックしていることを明らかにした。シゲラ菌に感染すると、宿主細胞はOspC1エフェクターによるカスパーゼ8アポトーシスシグナルの遮断を重要な危険信号として認識し、宿主防御のバックアップとして壊死を誘発する。このバックアップ防御を打ち消すために、シゲラ菌はプロテアーゼであるOspD3エフェクターを投与してRIPK1とRIPK3を分解し、壊死を防ぐ。シゲラ菌による宿主細胞死のクロストークの遮断は、細菌の複製ニッチを延長するためのユニークな細胞内生存戦術であると考えられます。

Upon invasive bacterial infection of colonic epithelium, host cells induce several types of cell death to eliminate pathogens. For instance, necroptosis is a RIPK-dependent lytic cell death that serves as a backup system to fully eliminate intracellular pathogens when apoptosis is inhibited; this phenomenon has been termed "cell death crosstalk". To maintain their replicative niche and multiply within cells, some enteric pathogens prevent epithelial cell death by delivering effectors via the type III secretion system. In this study, we found that Shigella hijacks host cell death crosstalk via a dual mechanism: inhibition of apoptosis by the OspC1 effector and inhibition of necroptosis by the OspD3 effector. Upon infection by Shigella, host cells recognize blockade of caspase-8 apoptosis signaling by OspC1 effector as a key danger signal and trigger necroptosis as a backup form of host defense. To counteract this backup defense, Shigella delivers the OspD3 effector, a protease, to degrade RIPK1 and RIPK3, preventing necroptosis. We believe that blockade of host cell death crosstalk by Shigella is a unique intracellular survival tactic for prolonging the bacterium's replicative niche.

© 2020 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license.