強力な抗癌剤としての新規な２-シアノアクリラミド-４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体

Novel 2-cyanoacrylamido-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives as potent anticancer agents.

• Farid M Sroor
• Mohamad M Aboelenin
• Karima F Mahrous
• Khaled Mahmoud
• Ahmed H M Elwahy
• Ismail A Abdelhamid

抄録

エチル2-シアノアクリアミド-4,5,6,7,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート、および脂肪族リンカーを有する対応するビス誘導体5-10を合成し、完全に特徴付けし、新規な抗癌剤として試験した。目的とする化合物5-10は、ピペリジンの存在下で、2のエチル2-(2-シアノアセタミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートのモル比でビス-o-または-p-アルデヒドをKnoevenagel縮合反応させることにより、優れた収率(93-98%)で得られた。調製した化合物のin vitro抗癌活性をHepG2, MCF-7, HCT-116, BJ1細胞に対して評価した。その結果，HepG2細胞に対して，化合物7および9のIC値はそれぞれ13.5および32.2μg/mlであり，対照薬であるドキソルビシン（IC：21.6μg/ml）と比較して最も有望な化合物であることが明らかとなった。リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、大腸がん、乳がん、肝臓がんの遺伝子マーカーとして、それぞれ治療した細胞内のCOL10A1およびCOL11A1、ESR1およびERBB2、またはAXIN1およびCDKN2A遺伝子の発現レベルの変化を測定した。結腸癌細胞を化合物５、９及び１０で処理すると、乳癌細胞及び肝臓癌細胞を化合物７、８、９及び１０で処理すると、調査した腫瘍マーカーの発現が低下した。DNA損傷値（コメットおよびDNA断片化アッセイによる）は、化合物5、9および10を大腸癌細胞に、化合物8、9および10を乳癌細胞および肝臓細胞に投与した場合に有意に増加した。構造活性関係から、アルキルリンカーの鎖の増加が抗癌活性を増加させ、ビスシアノアクリルアミド部位を有する化合物は、シアノアクリルアミド部位を１つ有する化合物よりも活性が高いことが示唆された。

Ethyl 2-acrylamido-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylate as well as its corresponding bis-derivatives, 5-10, with aliphatic linkers were synthesized, fully characterized, and tested as novel anticancer agents. The targeted compounds, 5-10, were obtained by the Knoevenagel condensation reactions of bis-o- or -p-aldehyde with a molar ratio of ethyl 2-(2-cyanoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylate of 2 in the presence of piperidine in excellent yields (93-98%). The in vitro anticancer activities of the prepared compounds were evaluated against HepG2, MCF-7, HCT-116, and BJ1 cells. Compounds 7 and 9 emerged as the most promising compounds, with IC values of 13.5 and 32.2 µg/ml, respectively, against HepG2 cells, compared with the reference drug doxorubicin (IC : 21.6 µg/ml). Real-time reverse-transcription polymerase chain reaction was used to measure the changes in expression levels of the COL10A1 and COL11A1, ESR1, and ERBB2, or AXIN1 and CDKN2A genes within the treated cells, as genetic markers for colon, breast, or liver cancers, respectively. Treatment of the colon cancer cells with compounds 5, 9, and 10, or breast and liver cancers cells with compounds 7, 8, 9, and 10 downregulated the expression of the investigated tumor markers. The DNA damage values (depending on comet and DNA fragmentation assays) increased significantly upon treatment of colon cancer cells with compounds 5, 9, and 10, and breast and liver cells with compounds 8, 9, and 10. The structure-activity relationship suggested that the increase of the chain of the alkyl linker increases the anticancer activity and the compounds with bis-cyanoacrylamide moieties are more active than those with one cyanoacrylamide moiety.

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