記憶の検索に続く回避的カウンターコンディショニングによるアルコール探索への再発の混乱

Disruption of relapse to alcohol seeking by aversive counterconditioning following memory retrieval.

• Koral Goltseker
• Hen Handrus
• Segev Barak

抄録

アルコール乱用への再発は、しばしば強力なアルコール関連の手掛かりへの暴露によって引き起こされる。したがって、手がかり-アルコール記憶の崩壊は、再発を防ぐことができる。記憶は不安定化し、記憶検索によって再活性化されると更新されやすくなり、その後、「再統合」の過程で6時間以内に再安定化すると考えられている。我々は最近、場所条件付けパラダイムにおけるコカイン探索の再燃が、コカイン記憶の検索後に回避的な結果を伴うコカイン手がかりをカウンターコンディショニングすることで予防できることを示した。しかし、依存症に関連した行動をよりよくモデル化するためには、自己管理モデルが必要である。ここでは、マウスとラットを用いて、それぞれ場所条件付けとオペラント自己管理のパラダイムにおいて、アルコール記憶の再強化中に実施した回避的な逆条件付けによって、アルコール探索への再燃を防ぐことができることを実証した。その結果、アルコール記憶の再統合の直後に浸水を伴う回避的逆条件付けを行った場合にのみ、アルコール条件付けされた場所選好性の回復が消失することが明らかになった。さらに、アルコールを求めてレバーを押す訓練を受けたラットでは、レバーを押す際に足の衝撃を与えると、アルコールを求める反応の文脈誘発的な更新が減少したが、6時間後には減少しなかった。これらの結果から、回避的カウンターコンディショニングは、アルコール記憶の再強化の際にのみ、アルコール記憶を更新したり、回避的な情報に置き換えたりすることで、アルコールを求めるようになるのを防ぐことができることが示唆された。最後に、アルコール記憶の再構築に先行して行われた回避的カウンターコンディショニングは、内側前頭前野における脳由来神経栄養因子（Bdnf）のmRNA発現のアップレギュレーションを特徴としており、BDNFが記憶の更新過程で役割を果たしている可能性を示唆していることを明らかにした。

Relapse to alcohol abuse is often caused by exposure to potent alcohol-associated cues. Therefore, disruption of the cue-alcohol memory can prevent relapse. It is believed that memories destabilize and become prone for updating upon their reactivation through retrieval and then restabilize within 6 h during a "reconsolidation" process. We recently showed that relapse to cocaine seeking in a place-conditioning paradigm could be prevented by counterconditioning the cocaine cues with aversive outcomes following cocaine-memory retrieval. However, to better model addiction-related behaviors, self-administration models are necessary. Here, we demonstrate that relapse to alcohol seeking can be prevented by aversive counterconditioning conducted during alcohol-memory reconsolidation, in the place conditioning and operant self-administration paradigms, in mice and rats, respectively. We found that the reinstatement of alcohol-conditioned place preference was abolished only when aversive counterconditioning with water flooding was given shortly after alcohol-memory retrieval. Furthermore, rats trained to lever press for alcohol showed decreased context-induced renewal of alcohol-seeking responding when the lever pressing was punished with foot-shocks, shortly, but not 6 h, after memory retrieval. These results suggest that aversive counterconditioning can prevent relapse to alcohol seeking only when performed during alcohol-memory reconsolidation, presumably by updating, or replacing, the alcohol memory with aversive information. Finally, we found that aversive counterconditioning preceded by alcohol-memory retrieval was characterized by the upregulation of brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) mRNA expression in the medial prefrontal cortex, suggesting that BDNF may play a role in the memory updating process.

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