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合理的な創薬。C 型肝炎ウイルスジェノタイプ 3（HCV G3）NS3 酵素に対する強力なデュアルターゲット阻害剤としてのエラグ酸
Rational Drug Discovery: Ellagic Acid As A Potent Dual-target Inhibitor against Hepatitis C Virus Genotype 3 (HCV G3) NS3 Enzymes.
PMID: 32657543 DOI: 10.1111/cbdd.13756.
抄録
構造に基づくバーチャルスクリーニング（SBVS）は、合理的な創薬のための一般的な戦略である。本研究では、HCV G3 の NS3 酵素（NS3/4A プロテアーゼおよび NS3 ヘリカーゼ）を標的としたベンゾピランをベースとした新規阻害剤を in silico と in vitro の組み合わせで発見することを目指した。SBVSの助けを借りて、HCV G3のNS3/4Aプロテアーゼを阻害する6つの新規化合物が発見され、2つのファイトケミカル（エラグ酸とミリセチン）は、インビトロでNS3/4AプロテアーゼとNS3ヘリカーゼの両方を阻害するデュアルターゲット阻害剤として同定された（IC = 40.37 ± 5.47 nMおよび6.58 ± 0.99 µM）。HCV G3レプリコンの複製に対する阻害活性を、4つの化合物が用量依存的な阻害を示した細胞系でさらに評価した。化合物P8は、ECが19.05 µMであり、細胞ベースのアッセイから最も強力な化合物であると判断された。デュアルターゲット阻害剤であるエラグ酸は、宿主細胞の生存能力に重大な影響を与えることなく、HCV レプリコンの複製に対する阻害活性において 2 番目に強力であり（EC = 32.37 µM）、最も選択的であると判断された（選択性指数 = 6.18）。
Structure-based virtual screening (SBVS) has served as a popular strategy for rational drug discovery. In this study, we aimed to discover novel benzopyran-based inhibitors that targeted the NS3 enzymes (NS3/4A protease and NS3 helicase) of HCV G3 using a combination of in silico and in vitro approaches. With the aid of SBVS, six novel compounds were discovered to inhibit HCV G3 NS3/4A protease and two phytochemicals (ellagic acid and myricetin) were identified as dual-target inhibitors that inhibited both NS3/4A protease and NS3 helicase in vitro (IC = 40.37 ± 5.47 nM and 6.58 ± 0.99 µM respectively). Inhibitory activities against the replication of HCV G3 replicons were further assessed in a cell-based system with four compounds showed dose-dependent inhibition. Compound P8 was determined to be the most potent compound from the cell-based assay with an EC of 19.05 µM. The dual-target inhibitor, ellagic acid was determined as the second most potent (EC = 32.37 µM) and the most selective in its inhibitory activity against the replication of HCV replicons, without severely affecting the viability of the host cells (selectivity index = 6.18).
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