ミトコンドリアのエネルギー代謝に関連する遺伝子多型は、線維筋痛症のリスクを増加させる

A genetic polymorphism that is associated with mitochondrial energy metabolism increases risk of fibromyalgia.

• Miranda Al van Tilburg
• Marc Parisien
• Richard G Boles
• Gillian L Drury
• Julian Smith-Voudouris
• Vivek Verma
• Samar Khoury
• Anne-Julie Chabot-Doré
• Andrea G Nackley
• Shad B Smith
• William E Whitehead
• Denniz A Zolnoun
• Gary D Slade
• Inna Tchivileva
• William Maixner
• Luda Diatchenko

抄録

細胞のエネルギー代謝の変化は慢性疼痛に関与しており、ミトコンドリアDNA（mtDNA）の役割が示唆されている。これまでの研究では、限られた数のmtDNA多型と特定の痛みの状態との関連性が報告されている。本研究では、様々な慢性疼痛疾患を持つ人々のミトコンドリアの全ゲノムを調査した。mtDNAをディープシークエンシングして、5つのCPPC（再発性片頭痛、過敏性腸症候群、線維筋痛症、外陰部前庭炎、顎関節症）と関連するまれな突然変異、共通変異、ハプログループ、ヘテロプラスミーを同定した。最も強い関連が認められたのは、線維筋痛症のリスクを有意に増加させる一塩基多型（SNP）m.2352T>C（rs28358579）のC対立遺伝子の存在であった（OR=4.6、P=4.3×10）。この関係は女性ではさらに強く（OR=5.1、P=2.8×10）、m.2352T>Cは他のすべてのCPPCと一貫してリスクを増加させる形で関連していた。この所見は、1754名の女性参加者からなるOrofacial Pain: Prospective Evaluation and Risk Assessment（OPPERA）試験の別のコホート（OR=4.3, P=2.6x10）でも再現された。関連する遺伝的変動が細胞に及ぼす影響についての洞察を得るために、遺伝子型を定義したヒト細胞株を用いて代謝リプログラミングをテストするアッセイを行った。マイナー対立遺伝子Cは、酸化的リン酸化が必要とされる条件下でのミトコンドリア膜電位の低下と関連しており、慢性疼痛の病態生理における酸化的リン酸化の役割を示唆していた。これらの結果は、m.2352T>Cによって調節された細胞のエネルギー代謝が線維筋痛症や他の慢性疼痛疾患に関与していることを示唆している。

Alterations in cellular energy metabolism have been implicated in chronic pain suggesting a role for mitochondrial DNA (mtDNA). Previous studies reported associations of a limited number of mtDNA polymorphisms with specific pain conditions. In this study, we examined the full mitochondrial genomes of people with a variety of chronic pain conditions. A discovery cohort consisting of 609 participants either with or without a complex persistent pain conditions (CPPC) was examined. mtDNA was subjected to deep sequencing for identification of rare mutations, common variants, haplogroups, and heteroplasmy associated with five CPPCs: episodic migraine, irritable bowel syndrome, fibromyalgia, vulvar vestibulitis, or temporomandibular disorders. The strongest association found was the presence of the C allele at the single nucleotide polymorphism (SNP) m.2352T>C (rs28358579) that significantly increased the risk for fibromyalgia (OR=4.6, P=4.3x10). This relationship was even stronger in women (OR=5.1, P=2.8x10), and m.2352T>C was associated with all other CPPCs in a consistent risk-increasing fashion. This finding was replicated in another cohort (OR=4.3, P=2.6x10) of the Orofacial Pain: Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA) study consisting of 1754 female participants. To gain insight into the cellular consequences of the associated genetic variability, we conducted an assay testing metabolic reprogramming in human cell lines with defined genotypes. The minor allele C was associated with decreased mitochondrial membrane potential under conditions where oxidative phosphorylation is required, indicating a role of oxidative phosphorylation in pathophysiology of chronic pain. Our results suggest that cellular energy metabolism, modulated by m.2352T>C, contributes to fibromyalgia and possibly other chronic pain conditions.