FcRnは、IgG免疫複合体主導の自己免疫に対する感受性を決定するCD32aコアレセプターである

FcRn is a CD32a coreceptor that determines susceptibility to IgG immune complex-driven autoimmunity.

• Jonathan J Hubbard
• Michal Pyzik
• Timo Rath
• Lisa K Kozicky
• Kine M K Sand
• Amit K Gandhi
• Algirdas Grevys
• Stian Foss
• Susan C Menzies
• Jonathan N Glickman
• Edda Fiebiger
• Derry C Roopenian
• Inger Sandlie
• Jan Terje Andersen
• Laura M Sly
• Kristi Baker
• Richard S Blumberg

抄録

IgG免疫複合体（IC）は、断片結晶化可能な（Fc）γ受容体（FcγR）と結合して自己免疫を促進します。これらの中でも特に、非常に普及しているFcγRIIa(CD32a)ヒスチジン(H)-131変異体(CD32aH)は、不明なメカニズムを介してヒトの自己免疫疾患と強く関連しています。我々は、CD32aアルギニン(R)-131変異体(CD32aR)と比較して、CD32aHがヒト(h)IgG1 ICとより強力に結合し、酸性条件下で新生児Fc受容体(FcRn)と三元複合体を形成していることを示した。ヒトおよびマウスの初代細胞では、CD32a変異体の両方とも、CD32aHの設定で増強されたhIgG1 ICに対する自然免疫応答および適応免疫応答を誘導するためにFcRnを必要とした。逆に、FcRnは古典的なFcγRとは独立してIgG ICに対する応答を誘導したが、最適な応答はFcRnとFcγRを必要とした。最後に、FcRn遮断は関節リウマチモデルにおいて、循環自己抗体レベルを低下させることなく炎症を減少させ、IgG ICに関連した炎症におけるFcRnの直接的な役割を支持するものであった。このように、CD32aとFcRnは、CD32aH変異体に有利な方法でIgG ICを介した免疫を調節し、その疾患関連の新しいメカニズムを提供しています。

IgG immune complexes (ICs) promote autoimmunity through binding fragment crystallizable (Fc) γ-receptors (FcγRs). Of these, the highly prevalent FcγRIIa (CD32a) histidine (H)-131 variant (CD32aH) is strongly linked to human autoimmune diseases through unclear mechanisms. We show that, relative to the CD32a arginine (R)-131 (CD32aR) variant, CD32aH more avidly bound human (h) IgG1 IC and formed a ternary complex with the neonatal Fc receptor (FcRn) under acidic conditions. In primary human and mouse cells, both CD32a variants required FcRn to induce innate and adaptive immune responses to hIgG1 ICs, which were augmented in the setting of CD32aH. Conversely, FcRn induced responses to IgG IC independently of classical FcγR, but optimal responses required FcRn and FcγR. Finally, FcRn blockade decreased inflammation in a rheumatoid arthritis model without reducing circulating autoantibody levels, providing support for FcRn's direct role in IgG IC-associated inflammation. Thus, CD32a and FcRn coregulate IgG IC-mediated immunity in a manner favoring the CD32aH variant, providing a novel mechanism for its disease association.

© 2020 Hubbard et al.